本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸右哌甲酯的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸右哌甲酯(英文名：demethylphenidatehydrochloride)屬中樞興奮藥，直接興奮延腦呼吸中樞，作用較溫和，用于治療6歲以上兒童注意力缺陷障礙。鹽酸右哌甲酯的結(jié)構(gòu)如下式i所示：

現(xiàn)有文獻報道的鹽酸右哌甲酯合成路線主要有以下兩條，分別由專利us6162919和us6100401所公開，其具體路線分別如下所示：

其中，路線1(參見us6162919)收率為93.19％；路線2(參見us6100401)收率為96.25％。由上述合成路線可知，這兩種合成方法均需經(jīng)過兩步反應(yīng)，步驟較為繁瑣。并且，上述兩條路線都是經(jīng)過堿(如式ii所示化合物)游離后再成鹽兩步反應(yīng)制得鹽酸右哌甲酯，在堿游離過程中會無法避免發(fā)生酯水解(如下式中途徑a)；以及潛在酯交換雜質(zhì)的產(chǎn)生(如下式中途徑b)。

因此，開發(fā)一種能夠避免上述如水解及潛在酯交換的副反應(yīng)、反應(yīng)收率更高、反應(yīng)操作更為簡便、并更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸右哌甲酯的制備方法是十分必要的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中制備鹽酸右哌甲酯時可能發(fā)生水解及潛在酯交換等副反應(yīng)，并且為了進一步提高收率，簡化反應(yīng)操作，從而提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸右哌甲酯的制備方法。本發(fā)明的方法避免了水解及潛在酯交換副反應(yīng)的可能，進一步提高了收率，簡化了反應(yīng)操作，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用下述技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題：

本發(fā)明提供了一種如式i所示化合物鹽酸右哌甲酯的制備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將如式ii所示化合物的無機酸鹽或有機酸鹽與hcl進行成鹽反應(yīng)，即可；其中，所述的無機酸或有機酸的pka值大于鹽酸；

本發(fā)明中，如式ii所示化合物的無機酸鹽或有機酸鹽較佳地為如式ii所示化合物的有機酸鹽，其中，所述的有機酸為各種手性和非手性的有機酸；較佳地，所述的有機酸為本領(lǐng)域常規(guī)用作拆分試劑的有機酸。所述的有機酸可選自醋酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、甲磺酸、馬來酸、(r)-聯(lián)萘酚磷酸酯、d-酒石酸、d-二苯甲酰酒石酸(d-dbta)、d-二對甲基苯甲酰酒石酸 (d-dtta)、(-)-薄荷氧基乙酸和d-扁桃酸中的一種或多種。

本發(fā)明中，所述的成鹽反應(yīng)的溶劑可為本領(lǐng)域進行此類成鹽反應(yīng)常規(guī)所用；較佳地，本發(fā)明所述的成鹽反應(yīng)的溶劑選自醇類溶劑、乙腈和n,n-二甲基甲酰胺中的一種或多種，其中，所述的醇類溶劑為本領(lǐng)域常規(guī)所述，包括甲醇、乙醇或異丙醇等；更佳地，所述的成鹽反應(yīng)的溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。

本發(fā)明中，所述的成鹽反應(yīng)的溶劑的用量為本領(lǐng)域進行此類成鹽反應(yīng)常規(guī)所用；較佳地，所述的成鹽反應(yīng)中，所述的溶劑與所述的如式ii所示化合物的無機酸鹽或有機酸鹽的體積質(zhì)量比為5～10(ml/g,v/w)；更佳地，所述的體積質(zhì)量比為10(ml/g,v/w)。

本發(fā)明中，所述的hcl為本領(lǐng)域可作為氯化氫參與化學(xué)反應(yīng)的氯化氫的各種化學(xué)形態(tài)，如氯化氫氣體、鹽酸或氯化氫的有機溶液等；較佳地，本發(fā)明采用鹽酸參與反應(yīng)；更佳地，所述的鹽酸的質(zhì)量分數(shù)為10～37％，進一步更佳地為20～37％，最佳地為37％。

本發(fā)明中，所述的式ii所示化合物與所述的hcl的摩爾比可為本領(lǐng)域此類成鹽反應(yīng)常規(guī)所用；較佳地，本發(fā)明中所述的式ii所示化合物與所述的hcl的摩爾比為1:1～1:2，更佳地為1:1.1～1:1.6。本發(fā)明中，hcl的摩爾量是指作為參與反應(yīng)的含有氯化氫的各種化學(xué)形態(tài)的物質(zhì)中氯化氫的摩爾量；例如，當(dāng)本發(fā)明采用鹽酸水溶液參與反應(yīng)時，所述的hcl的摩爾量是指所述的鹽酸水溶液中氯化氫的摩爾量。

本發(fā)明中，所述的成鹽反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類成鹽反應(yīng)常規(guī)所用；較佳地，所述的成鹽反應(yīng)的溫度為20～90℃，更佳地為40～70℃。

本發(fā)明中，所述的制備方法中所述的成鹽反應(yīng)可按照本領(lǐng)域中此類成鹽反應(yīng)的常規(guī)操作進行；較佳地，所述的制備方法包括如下步驟：先將如式ii所示化合物的無機酸鹽或有機酸鹽完全溶解于所述的溶劑中，再加入所述的hcl；其中，所述的溶解可通過升溫來實現(xiàn)，更佳地，將體系升溫至50～60℃來溶解。當(dāng)所述的hcl為鹽酸時，更佳地以滴加方式加入體系。

本發(fā)明中，所述的成鹽反應(yīng)的反應(yīng)時間按照本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(如tlc或hplc)確定；較佳地，所述的反應(yīng)時間為0.5～2h，更佳地為0.5～1h。

本發(fā)明中，所述的制備方法較佳地還包括后處理過程，所述的后處理可參照本領(lǐng)域中此類成鹽反應(yīng)的常規(guī)后處理操作進行；較佳地，所述的后處理過程為：在反應(yīng)結(jié)束后降溫至20～25℃，加入醚類溶劑攪拌1～2h，過濾，即可。

其中，所述的醚類溶劑較佳地為異丙醚、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種。所述的醚類溶劑的用量為本領(lǐng)域進行常規(guī)后處理的常規(guī)用量；較佳地，所述的醚類溶劑與所述的如式ii所示化合物的無機酸鹽或有機酸鹽的體積質(zhì)量比為10～30(ml/g,v/w)，更佳地，所述的體積質(zhì)量比為20(ml/g,v/w)。

本發(fā)明中，所述的制備方法在所述的后處理結(jié)束后還可包含產(chǎn)品精制過程，所述的精制可采用本領(lǐng)域常規(guī)的化學(xué)純化方法，如將產(chǎn)品進行重結(jié)晶或打漿純化。

在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明的制備方法可通過一步成鹽反應(yīng)直接制得鹽酸右哌甲酯，避免了因如式ii所示化合物在堿液中游離而可能發(fā)生的水解及潛在酯交換等副反應(yīng)，不會出現(xiàn)水解雜質(zhì)以及酯交換雜質(zhì)；且制得的產(chǎn)品收率≥96.5％，化學(xué)純度(hplc)>99％，手性純度>99.9％；本發(fā)明的制備方法進一步還簡化了操作，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

如無特別說明，本發(fā)明下述實施例中，所述的右哌甲酯(如式ii所示化合物)與各類酸形成的有機鹽中，所述的右哌甲酯的手性純度均>99％，其手性測定條件與本發(fā)明中產(chǎn)物的手性測定條件相同。

實施例1

鹽酸右哌甲酯的制備：100ml三口瓶中，加入3.50g(5.92mmol)右哌甲酯的d-dbta的有機鹽、20ml異丙醇，升溫至50℃溶清，滴加入0.8ml(6.67mmol)37％鹽酸，于50℃下反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至25℃，加入40ml異丙醚攪拌1h。過濾，得類白色固體1.54g，收率96.5％，且未檢測到酯水解雜質(zhì)以及酯交換雜質(zhì)。

產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)：hplc純度>99％；mp：222～224℃；ms(esi):m/z＝234.2([m+h]⁺)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.33～1.85(m,6h),3.09(dt,j＝3.13,10.6hz,1h),3.67(s,3h),3.83(t,3h),3.95～3.97(d,1h),7.25～7.43(m,5h),16(m,1h)；手性純度>99.9％(chiracelod-3column,220nm,30℃,二乙胺:三氟醋酸:正己烷＝1:1:998,flow＝0.8ml/min,tr＝6.0min)。

實施例2

鹽酸右哌甲酯的制備：100ml三口瓶中，加入5.00g(8.87mmol)右哌甲酯的d-dtta的有機鹽、25ml異丙醇，升溫至50℃溶清，滴加入1.1ml(13.30mmol)37％鹽酸，于50℃下反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至25℃，加入50ml乙醚攪拌1h。過濾，得類白色固體2.32g，收率97.0％，且未檢測到酯水解雜質(zhì)以及酯交換雜質(zhì)。

產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)：hplc純度>99％；mp:222～224℃；ms(esi):m/z＝234.2([m+h]⁺)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.33～1.86(m,6h),3.09(dt,j＝3.13,10.6hz,1h),3.68(s,3h),3.83(t,3h),3.95～3.98(d,1h),7.26～7.43(m,5h),16(m,1h)；手性純度>99.9％(chiracelod-3column,220nm,30℃,二乙胺:三氟醋酸:正己烷＝1:1:998,flow＝0.8ml/min,tr＝6.0min)。

實施例3

鹽酸右哌甲酯的制備：100ml三口瓶中，加入5.00g(8.87mmol)右 哌甲酯的d-酒石酸的有機鹽、25ml異丙醇，升溫至45℃溶清，滴加入1.1ml(13.30mmol)37％鹽酸，于50℃下反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至25℃，加入55ml乙醚攪拌1h。過濾，得類白色固體3.42g，收率97.5％，且未檢測到酯水解雜質(zhì)以及酯交換雜質(zhì)。

產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)：hplc純度>99％；mp:222～224℃；ms(esi):m/z＝234.2([m+h]⁺)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.34～1.85(m,6h),3.09(dt,j＝3.13,10.6hz,1h),3.67(s,3h),3.84(t,3h),3.95～3.97(d,1h),7.25～7.44(m,5h),16(m,1h)；手性純度>99.9％(chiracelod-3column,220nm,30℃,二乙胺:三氟醋酸:正己烷＝1:1:998,flow＝0.8ml/min,tr＝6.0min)。

實施例4

鹽酸右哌甲酯的制備：100ml三口瓶中，加入5.00g(12.98mmol)右哌甲酯的d-扁桃酸的有機鹽、50ml乙醇，在20℃下溶清，滴加入2.4ml(14.28mmol)20％鹽酸，于20℃下反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后在20℃下加入80ml乙醚攪拌1h。過濾，得類白色固體2.36g，收率94.4％，且未檢測到酯水解雜質(zhì)以及酯交換雜質(zhì)。

產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)：hplc純度>99％；mp:222～224℃；ms(esi):m/z＝234.2([m+h]⁺)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.34～1.85(m,6h),3.08(dt,j＝3.13,10.6hz,1h),3.67(s,3h),3.83(t,3h),3.95～3.98(d,1h),7.25～7.44(m,5h),16(m,1h)；手性純度>99.9％(chiracelod-3column,220nm,30℃,二乙胺:三氟醋酸:正己烷＝1:1:998,flow＝0.8ml/min,tr＝6.0min)。

實施例5

鹽酸右哌甲酯的制備：100ml三口瓶中，加入5.00g(11.17mmol)右哌甲酯的(-)-薄荷氧基乙酸的有機鹽、25ml甲醇，升溫至40℃溶清，滴加入5.5ml(17.88mmol)10％鹽酸，于40℃下反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至25℃，加入150ml乙醚攪拌1h。過濾，得類白色固體2.40g，收率96％，且未檢測到酯水解雜質(zhì)以及酯交換雜質(zhì)。

產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)：hplc純度>99％；mp:222～224℃；ms(esi):m/z＝ 234.2([m+h]⁺)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.33～1.84(m,6h),3.09(dt,j＝3.13,10.6hz,1h),3.68(s,3h),3.83(t,3h),3.95～3.97(d,1h),7.26～7.43(m,5h),16(m,1h)；手性純度>99.9％(chiracelod-3column,220nm,30℃,二乙胺:三氟醋酸:正己烷＝1:1:998,flow＝0.8ml/min,tr＝6.0min)。

實施例6

鹽酸右哌甲酯的制備：100ml三口瓶中，加入5.00g(8.61mmol)右哌甲酯的(r)-聯(lián)萘酚磷酸酯的有機鹽、25ml乙腈，升溫至35℃溶清，滴加入1.4ml(17.22mmol)37％鹽酸，于50℃反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至25℃，加入100ml乙醚攪拌2h。過濾，得類白色固體2.33g，收率93.2％，且未檢測到酯水解雜質(zhì)以及酯交換雜質(zhì)。

產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)：hplc純度>99％；mp:222～224℃；ms(esi):m/z＝234.2([m+h]⁺)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.33～1.85(m,6h),3.09(dt,j＝3.13,10.6hz,1h),3.67(s,3h),3.84(t,3h),3.96～3.98(d,1h),7.26～7.43(m,5h),16(m,1h)；手性純度>99.9％(chiracelod-3column,220nm,30℃,二乙胺:三氟醋酸:正己烷＝1:1:998,flow＝0.8ml/min,tr＝6.0min)

實施例7

鹽酸右哌甲酯的制備：100ml三口瓶中，加入5.00g(8.87mmol)右哌甲酯的d-dtta的有機鹽、25mln,n-二甲基甲酰胺，升溫至50℃溶清，滴加入1.1ml(13.30mmol)37％鹽酸，于70℃下反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至25℃，加入100ml甲基叔丁基醚攪拌2h。過濾，得類白色固體2.29g，收率91.6％，且未檢測到酯水解雜質(zhì)以及酯交換雜質(zhì)。

產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)：hplc純度>99％；mp:222～224℃；ms(esi):m/z＝234.2([m+h]⁺)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.33～1.85(m,6h),3.09(dt,j＝3.13,10.6hz,1h),3.67(s,3h),3.83(t,3h),3.96～3.99(d,1h),7.26～7.44(m,5h),16(m,1h)；手性純度>99.9％(chiracelod-3column,220nm,30℃,二乙胺:三氟醋酸:正己烷＝1:1:998,flow＝0.8ml/min,tr＝6.0min)。

實施例8

鹽酸右哌甲酯的制備：100ml三口瓶中，加入5.00g(8.87mmol)右哌甲酯的d-dtta的有機鹽、25ml異丙醇，升溫至60℃溶清，滴加入0.8ml(8.87mmol)37％鹽酸，于90℃下反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至20℃，加入110ml乙醚攪拌2h。過濾，得類白色固體2.35g，收率94.0％，且未檢測到酯水解雜質(zhì)以及酯交換雜質(zhì)。

產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)：hplc純度>99％；mp:222～224℃；ms(esi):m/z＝234.2([m+h]⁺)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.34～1.86(m,6h),3.09(dt,j＝3.13,10.6hz,1h),3.67(s,3h),3.84(t,3h),3.95～3.98(d,1h),7.25～7.43(m,5h),16(m,1h)；手性純度>99.9％(chiracelod-3column,220nm,30℃,二乙胺:三氟醋酸:正己烷＝1:1:998,flow＝0.8ml/min,tr＝6.0min)。

對比實施例1(參見us6100401)：

步驟1：50ml三口瓶中，加入2.00g(3.38mmol)右哌甲酯的d-dtta的有機鹽、加入醋酸異丙酯6.4ml，控制溫度20～25℃，氮氣保護，加入6.4ml(1.32mol/l)氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)15min。分離出水相，水相用3.2ml醋酸異丙酯萃取，合并有機層，有機層用3.5ml水洗滌，有機層減壓濃縮至干，得油狀物0.75g，收率94.94％，純度>99％，但水相中檢測出水解雜質(zhì)。

步驟2：取上述油狀物，加入50ml三口瓶中，冰水浴控制溫度0～2℃，滴加入0.56g(31％濃鹽酸)，滴畢，控制溫度20～25℃下反應(yīng)，反應(yīng)45min，過濾反應(yīng)液，濾餅用3ml醋酸異丙酯洗滌，55℃真空烘干，得白色固體0.83g，收率為95.4％。

產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)：hplc純度>99％；mp:222～224℃；ms(esi):m/z＝234.2([m+h]⁺)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.33～1.85(m,6h),3.09(dt,j＝3.13,10.6hz,1h),3.66(s,3h),3.83(t,3h),3.96～3.98(d,1h),7.25～7.43(m,5h),16(m,1h).

上述兩步總收率90.57％，hplc純度>99％。

對比實施例2(參見us20150259290)

鹽酸右哌甲酸的制備：將右哌甲酸的d-dtta的有機鹽(132g,0.228mol)加入到225ml甲苯中，再加入100ml水，攪拌下滴加(40g,30％～35％)鹽酸水溶液，滴畢，升至60～70℃反應(yīng)，反應(yīng)至體系成半固體狀態(tài)，加入300ml丙酮，在50～55℃下反應(yīng)20～30min，冷卻至室溫反應(yīng)2h，再冷卻至15～20℃反應(yīng)1h，過濾反應(yīng)液，濾餅用100ml丙酮洗滌，得產(chǎn)品48g，收率為82％，純度>99.5％，手性純度為100％；而本發(fā)明的方法收率>96％，hplc純度>99％，手性純度>99.9％。