本發(fā)明涉及多奈哌齊的生產(chǎn)制備領(lǐng)域，具體地，涉及多奈哌齊的制備方法。

背景技術(shù)：

隨著我國人口結(jié)構(gòu)的老齡化進(jìn)程的加快，我國老齡化趨勢日趨嚴(yán)重，老年性癡呆人口數(shù)量也是與日俱增，不僅給老年人自己帶來了很大的麻煩，也給家人及社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。

多奈哌齊作為乙酰膽堿酶抑制劑，其也已經(jīng)成為治療老年性癡呆的重要藥物之一。因而，對于其開發(fā)及生產(chǎn)具有良好的市場前景。

因此，提供一種合成方法相對簡單，原料相對易得，且制得的多奈哌齊的純度相對較高，能夠提高生產(chǎn)效率的多奈哌齊的制備方法是本發(fā)明亟需解決的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)在老齡化日趨嚴(yán)重，老年性癡呆給家庭和社會均帶來了巨大的負(fù)擔(dān)的問題，從而提供一種合成方法相對簡單，原料相對易得，能夠提高生產(chǎn)效率的多奈哌齊的制備方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種多奈哌齊的制備方法，其中，所述制備方法包括：

1)將5,6-二甲氧基-1-茚酮、對甲苯磺酸、4-吡啶甲醛和甲苯混合加熱后，將濾液抽濾后取濾液，而后將濾液進(jìn)行濃縮，制得固體狀的混合物m1；

2)在氫氣存在的條件下，將步驟1)中制得的混合物m1與甲醇、對甲苯磺酸和催化劑混合后，取濾液，并向其中加入碳酸氫鈉水溶液混合后，加入有機(jī)溶劑萃取后，取有機(jī)層，并干燥，制得固體狀的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入苯甲醛和甲酸后混合，取濾液，并向制得的濾液中加入鹽酸水溶液，而后加入有機(jī)溶劑萃取后，去除有機(jī)層，而后進(jìn)行干燥濃縮，制得多奈哌齊。

通過上述技術(shù)方案，本發(fā)明以5,6-二甲氧基-1-茚酮作為主體原料，加入對甲苯磺酸、4-吡啶甲醛和甲苯混合，先制得混合物m1，而后在氫氣存在的條件下，將混合物m1與甲醇、對甲苯磺酸和催化劑混合，再將濾液與碳酸氫鈉水溶液混合，通過萃取干燥，制得混合物m2，再將上述制得的混合物m2與苯甲醛和甲酸混合后取濾液，而后向其中加入鹽酸水溶液，再經(jīng)萃取，去除有機(jī)層，取水層，將上述水層經(jīng)干燥濃縮，制得多奈哌齊。從而使得通過上述方式制得的多奈哌齊具有較高的純度，且制備方法相對簡單，大大提高了生產(chǎn)效率。

本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細(xì)說明。

具體實施方式

以下對本發(fā)明的具體實施方式進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。

在本文中所披露的范圍的端點和任何值都不限于該精確的范圍或值，這些范圍或值應(yīng)當(dāng)理解為包含接近這些范圍或值的值。對于數(shù)值范圍來說，各個范圍的端點值之間、各個范圍的端點值和單獨的點值之間，以及單獨的點值之間可以彼此組合而得到一個或多個新的數(shù)值范圍，這些數(shù)值范圍應(yīng)被視為在本文中具體公開。

本發(fā)明提供了一種多奈哌齊的制備方法，其中，所述制備方法包括：

1)將5,6-二甲氧基-1-茚酮、對甲苯磺酸、4-吡啶甲醛和甲苯混合加熱后，將濾液抽濾后取濾液，而后將濾液進(jìn)行濃縮，制得固體狀的混合物m1；

2)在氫氣存在的條件下，將步驟1)中制得的混合物m1與甲醇、對甲苯磺酸和催化劑混合后，取濾液，并向其中加入碳酸氫鈉水溶液混合后，加入有機(jī)溶劑萃取后，取有機(jī)層，并干燥，制得固體狀的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入苯甲醛和甲酸后混合，取濾液，并向制得的濾液中加入鹽酸水溶液，而后加入有機(jī)溶劑萃取后，去除有機(jī)層，而后進(jìn)行干燥濃縮，制得多奈哌齊。

上述設(shè)計通過以5,6-二甲氧基-1-茚酮作為主體原料，加入對甲苯磺酸、4-吡啶甲醛和甲苯混合，先制得混合物m1，而后在氫氣存在的條件下，將混合物m1與甲醇、對甲苯磺酸和催化劑混合，再將濾液與碳酸氫鈉水溶液混合，通過萃取干燥，制得混合物m2，再將上述制得的混合物m2與苯甲醛和甲酸混合后取濾液，而后向其中加入鹽酸水溶液，再經(jīng)萃取，去除有機(jī)層，取水層，將上述水層經(jīng)干燥濃縮，制得多奈哌齊。從而使得通過上述方式制得的多奈哌齊具有較高的純度，且制備方法相對簡單，大大提高了生產(chǎn)效率。

上述原料的用量可以根據(jù)實際需要進(jìn)行選擇，例如，在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，為了進(jìn)一步提高制得的多奈哌齊的純度，且盡可能降低生產(chǎn)成本，相對于10重量份的所述5,6-二甲氧基-1-茚酮，步驟1)中所述對甲苯磺酸的用量為12-20重量份，所述4-吡啶甲醛的用量為5-15重量份，所述甲苯的用量為100-150重量份，所述甲醇的用量為30-70重量份，步驟2)中所述對甲苯磺酸的用量為1-5重量份，所述催化劑的用量為0.1-1重量份，所述碳酸氫鈉水溶液的用量為30-80重量份，步驟2)中所述有機(jī)溶劑的用量為20-50重量份，所述苯甲醛的用量為1-5重量份，所述甲酸的用量為5-10重量份，所述鹽酸水溶液的用量為20-50重量份，步驟3)中所述有機(jī)溶劑的用量為20-50重量份。

碳酸氫鈉的濃度可以不作限定，當(dāng)然，一種更為優(yōu)選的實施方式中，以所述碳酸氫鈉水溶液的總重量為基準(zhǔn)，所述碳酸氫鈉的含量可以選擇為5-20重量％。

同樣地，所述鹽酸水溶液的濃度為0.5-1mol/l。

步驟1)中加熱混合可以為常規(guī)方式，當(dāng)然，為了進(jìn)一步提高產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率，一種優(yōu)選的實施方式中，步驟1)中加熱混合可以為進(jìn)行回流加熱混合并攪拌，且攪拌時間為3-5h，且加熱溫度為90-100℃。

更為優(yōu)選的實施方式中，濾液抽濾后還可以包括向濾液中加入碳酸鈉水溶液進(jìn)行混合后冷卻，待析出沉淀后，將析出的沉淀水洗并干燥，制得混合物m1。

進(jìn)一步優(yōu)選的實施方式中，所述催化劑可以選擇為負(fù)載有鈀的碳納米粒子。

進(jìn)一步優(yōu)選的實施方式中，步驟2)中所述有機(jī)溶劑可以選擇為乙酸乙酯。

同樣地，一種優(yōu)選的實施方式中，步驟3)中混合過程為置于溫度為100-120℃的條件下混合回流3-6h。

進(jìn)一步優(yōu)選的實施方式中，步驟3)中所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。

當(dāng)然，更為優(yōu)選的實施方式中，步驟3)中還可以包括在去除有機(jī)層后向其中加入naoh調(diào)節(jié)ph值至9-11后，再進(jìn)行干燥濃縮。

以下將通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。以下實施例中，所述催化劑為按照本領(lǐng)域常規(guī)方式制得的負(fù)載有鈀的碳納米粒子。

實施例1

1)將10重量份的5,6-二甲氧基-1-茚酮、12重量份的對甲苯磺酸、5重量份的4-吡啶甲醛和100重量份的甲苯置于溫度為90℃的條件下回流加熱混合并攪拌3h后，將濾液抽濾后取濾液，并向濾液中加入濃度為10重量％的碳酸鈉水溶液混合并冷卻，待冷卻后析出沉淀，將上述沉淀水洗并干燥，制得固體狀的混合物m1；

2)在氫氣存在的條件下，將步驟1)中制得的混合物m1與30重量份的甲醇、1重量份的對甲苯磺酸和0.1重量份的催化劑混合后，取濾液，并向其中加入30重量份的碳酸氫鈉水溶液(濃度為15重量％)混合后，加入20重量份的乙酸乙酯萃取后，取有機(jī)層，并干燥，制得固體狀的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入1重量份的苯甲醛和5重量份的甲酸后置于溫度為100℃的條件下混合回流3h，取濾液，并向制得的濾液中加入20重量份的鹽酸水溶液(濃度為0.8mol/l)，而后加入20重量份的乙酸乙酯萃取后，去除有機(jī)層后向其中加入naoh調(diào)節(jié)ph值至10后，而后進(jìn)行干燥濃縮，制得多奈哌齊a1。(純度為86.5％)

實施例2

1)將10重量份的5,6-二甲氧基-1-茚酮、20重量份的對甲苯磺酸、15重量份的4-吡啶甲醛和150重量份的甲苯置于溫度為100℃的條件下回流加熱混合并攪拌5h后，將濾液抽濾后取濾液，并向濾液中加入濃度為10重量％的碳酸鈉水溶液混合并冷卻，待冷卻后析出沉淀，將上述沉淀水洗并干燥，制得固體狀的混合物m1；

2)在氫氣存在的條件下，將步驟1)中制得的混合物m1與70重量份的甲醇、5重量份的對甲苯磺酸和1重量份的催化劑混合后，取濾液，并向其中加入80重量份的碳酸氫鈉水溶液(濃度為15重量％)混合后，加入50重量份的乙酸乙酯萃取后，取有機(jī)層，并干燥，制得固體狀的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入5重量份的苯甲醛和10重量份的甲酸后置于溫度為120℃的條件下混合回流6h，取濾液，并向制得的濾液中加入50重量份的鹽酸水溶液(濃度為0.8mol/l)，而后加入50重量份的乙酸乙酯萃取后，去除有機(jī)層后向其中加入naoh調(diào)節(jié)ph值至10后，而后進(jìn)行干燥濃縮，制得多奈哌齊a2。(純度為83.9％)

實施例3

1)將10重量份的5,6-二甲氧基-1-茚酮、16重量份的對甲苯磺酸、10重量份的4-吡啶甲醛和120重量份的甲苯置于溫度為95℃的條件下回流加熱混合并攪拌4h后，將濾液抽濾后取濾液，并向濾液中加入濃度為10重量％的碳酸鈉水溶液混合并冷卻，待冷卻后析出沉淀，將上述沉淀水洗并干燥，制得固體狀的混合物m1；

2)在氫氣存在的條件下，將步驟1)中制得的混合物m1與50重量份的甲醇、3重量份的對甲苯磺酸和0.5重量份的催化劑混合后，取濾液，并向其中加入50重量份的碳酸氫鈉水溶液(濃度為15重量％)混合后，加入40重量份的乙酸乙酯萃取后，取有機(jī)層，并干燥，制得固體狀的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入3重量份的苯甲醛和8重量份的甲酸后置于溫度為110℃的條件下混合回流4h，取濾液，并向制得的濾液中加入40重量份的鹽酸水溶液(濃度為0.8mol/l)，而后加入40重量份的乙酸乙酯萃取后，去除有機(jī)層后向其中加入naoh調(diào)節(jié)ph值至10后，而后進(jìn)行干燥濃縮，制得多奈哌齊a1。(純度為86.3％)

實施例4

按照實施例1的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，步驟1)中將抽濾后的濾液直接濃縮進(jìn)行使用，制得的多奈哌齊a4。(純度為72.5％)

實施例5

按照實施例2的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，步驟3)中去除有機(jī)層后直接進(jìn)行干燥濃縮，制得多奈哌齊a5。(純度為67.9％)

對比例1

按照實施例3的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，不添加催化劑，制得多奈哌齊d1。(純度為16.9％)

對比例2

按照實施例3的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，步驟1)中不加入對甲苯磺酸和4-吡啶甲醛，未制得多奈哌齊。

對比例3

按照實施例3的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，步驟2)中不加入對甲苯磺酸和甲醇，未制得多奈哌齊。

對比例4

按照實施例3的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，步驟2)中不加入碳酸氫鈉水溶液混合，制得多奈哌齊d4。(純度為3.5％)

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。

此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。