本發(fā)明涉及一種1-溴咔唑的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
咔唑類衍生物是一大類具有廣泛用途的中間體。由于咔唑上n原子的誘導(dǎo)效應(yīng)小于其共軛效應(yīng)，因而其在光電領(lǐng)域可用于空穴傳輸層，其具有良好的光電性能。以咔唑?yàn)樵现苽涞钠渌苌镆矎V泛運(yùn)用于oled光電材料、醫(yī)藥、染料和農(nóng)藥等領(lǐng)域。
1-溴咔唑是一類重要的有機(jī)化工中間體，以其為原料制備的其他化工產(chǎn)品在oled光電領(lǐng)域、農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料方面具有較為廣泛的用途。
國內(nèi)外關(guān)于1-溴咔唑的合成方法主要分為兩大類：一是以硝基化合物為原料進(jìn)行suzuki偶聯(lián)后，再經(jīng)由亞磷酸三乙酯或三苯基膦合環(huán)得到。二是以環(huán)己酮和鄰溴苯肼(或鄰溴苯胺)偶聯(lián)后氧化脫氫得到。反應(yīng)大都收率較低，且所使用的亞磷酸三乙酯氣味大、難后處理、三苯基磷又會(huì)產(chǎn)生大量的三苯基氧磷副產(chǎn)物，給后處理純化過程帶來困難。鄰溴苯肼及氧化劑原料較貴，氧化劑及其副產(chǎn)物又使得最終產(chǎn)品的純化難度較大。目前需對1-溴咔唑的生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，以期滿足日益增長的產(chǎn)品需求。
目前主要采用的合成技術(shù)如下面所示：
路線一：
路線二：
此外，中國申請cn106397304a公開了一種合成1-溴咔唑的方法，該方法以3,6-二叔丁基咔唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)過溴化反應(yīng)合成1-溴-3,6-二叔丁基咔唑，在三氯化鋁和異丙醇條件下脫去叔丁基，經(jīng)堿處理、純化得到1-溴咔唑。
然而，上述的各種合成方法要么反應(yīng)條件苛刻，要么原料成本高，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決上述問題，本發(fā)明提供一種操作便捷、后處理純化簡單、收率高、成本低的1-溴咔唑的制備新方法。
本發(fā)明所述1-溴咔唑的制備方法，其合成路線如下：
所述方法具體為：
將鄰溴苯胺和鄰溴碘苯進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體二-(2-溴苯基)胺；
將所述中間體二-(2-溴苯基)胺在鈀催化劑作用下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1-溴咔唑。
優(yōu)選地，本發(fā)明所述1-溴咔唑的制備方法包括如下步驟：
(1)將鄰溴碘苯與鄰溴苯胺在催化劑、配體和有機(jī)堿的存在下進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)，制得中間體二-(2-溴苯基)胺；
(2)將所述中間體二-(2-溴苯基)胺在催化劑、配體及無機(jī)堿的存在下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得1-溴咔唑。
本發(fā)明所述的制備方法，各步驟的反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度，溶劑的選擇，產(chǎn)物的分離等)可采用本領(lǐng)域的常規(guī)可用手段，滿足能夠?qū)崿F(xiàn)上述反應(yīng)歷程制得1-溴咔唑即可。
僅為了進(jìn)一步提高制備路線的質(zhì)量，更好地實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明對所述制備方法的具體條件進(jìn)行了如下優(yōu)化：
本發(fā)明所述的方法，步驟(1)中所述催化劑為三(二亞芐基丙酮)二鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。
所述配體為三叔丁基膦或三苯基膦或三環(huán)己基膦中的一種。
所述有機(jī)堿優(yōu)選為叔丁醇鈉，該有機(jī)堿具有較好的溶解性能，能促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。
優(yōu)選地：
步驟(1)中，所述鄰溴碘苯和所述鄰溴苯胺的摩爾投料比為1:0.85-1，優(yōu)選為1:1。在該投料比下，能夠較少的生成雜質(zhì)和副產(chǎn)物，具有使后續(xù)處理簡化的優(yōu)點(diǎn)。
同時(shí)，所述鄰溴碘苯、所述催化劑以及所述配體的理想摩爾投料比為1:0.003-0.03:0.006-0.06，優(yōu)選為1:0.01:0.02。
所述鄰溴碘苯和有機(jī)堿的理想摩爾配比為1:2-3，優(yōu)選為1:2。
本發(fā)明所述的方法，步驟(1)中，所述烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；所述溶劑可選自甲苯或二甲苯或二乙苯，優(yōu)選為甲苯。更優(yōu)選地，所述鄰溴碘苯與所述溶劑用量(質(zhì)量/體積)比為1g:5-15ml。
本發(fā)明所述的方法，步驟(1)中的反應(yīng)溫度為100-110℃；優(yōu)選為108℃。
優(yōu)選地，步驟(1)還包括將烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)得到的有機(jī)相經(jīng)水洗至中性，干燥后，過硅膠柱除去機(jī)械雜質(zhì)，減壓回收溶劑的處理。
本發(fā)明所述的方法，步驟(2)將所述中間體二-(2-溴苯基)胺在催化劑、配體及無機(jī)堿的存在下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得1-溴咔唑；
其中，所述催化劑的理想選擇為醋酸鈀。
所述配體的理想選擇為2-二環(huán)己基磷-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯、三苯基膦或三環(huán)己基膦中的一種；優(yōu)選為2-二環(huán)己基磷-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯。
所述無機(jī)堿的理想選擇為碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸銫中的一種；優(yōu)選為碳酸銫。該無機(jī)堿能夠提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，具有提高最終產(chǎn)品收率的優(yōu)點(diǎn)。
優(yōu)選地，步驟(2)中，所述中間體二-(2-溴苯基)胺、所述鈀催化劑、所述磷配體摩爾投料比＝1:0.003-0.03:0.006-0.06，優(yōu)選為1:0.01:0.02。
優(yōu)選地，步驟(2)中，所述中間體二-(2-溴苯基)胺與無機(jī)堿的摩爾投料比＝1:2-3，優(yōu)選為1:2。
本發(fā)明所述的方法，步驟(2)中，所述關(guān)環(huán)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；所述溶劑選自dmf或nmp或dme中的一種，優(yōu)選為dmf。更優(yōu)選地，所述中間體二-(2-溴苯基)胺與所述溶劑用量(質(zhì)量/體積)比為1g:5-15ml。
本發(fā)明所述的方法，步驟(2)中的反應(yīng)溫度為130-140℃；優(yōu)選為135℃。
優(yōu)選地，步驟(2)還包括產(chǎn)物的純化處理，具體為：將關(guān)環(huán)反應(yīng)得到的1-溴咔唑粗品經(jīng)水析出，過硅膠柱，然后以環(huán)己烷或正庚烷進(jìn)行重結(jié)晶，即得1-溴咔唑精品。
經(jīng)上述分離提純步驟后，本發(fā)明所得1-溴咔唑產(chǎn)物的純度可高達(dá)99％以上。
此外，本發(fā)明所述的方法，步驟(1)中所述烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)和步驟(2)所述關(guān)環(huán)反應(yīng)均在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行；所述惰性氣體優(yōu)選為氮?dú)狻?/p>
具體而言，本發(fā)明所述1-溴咔唑的制備方法，優(yōu)選包括以下步驟：
(1)在惰性氣體保護(hù)下，將鄰溴碘苯與鄰溴苯胺在催化劑、配體和有機(jī)堿的存在下，在甲苯中進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)，制得所述中間體二-(2-溴苯基)胺；
所述催化劑為三(二亞芐基丙酮)二鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；所述配體為三叔丁基膦或三苯基膦或三環(huán)己基膦中的一種；所述有機(jī)堿為叔丁醇鈉；
所述鄰溴碘苯和所述鄰溴苯胺的摩爾投料比為1:0.85-1；所述鄰溴碘苯、所述催化劑以及所述配體的摩爾投料比為1:0.003-0.03:0.006-0.06，優(yōu)選為1:0.01:0.02；所述鄰溴碘苯和有機(jī)堿的理想摩爾配比為1:2-3；
(2)在惰性氣體保護(hù)下，將所述中間體二-(2-溴苯基)胺在催化劑、配體及無機(jī)堿的存在下，在dmf中進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)分離提純后即得1-溴咔唑；
所述催化劑為醋酸鈀；所述配體為2-二環(huán)己基磷-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯、三苯基膦或三環(huán)己基膦中的一種；所述無機(jī)堿為碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸銫中的一種；
所述中間體二-(2-溴苯基)胺、所述鈀催化劑、所述磷配體摩爾投料比＝1:0.003-0.03:0.006-0.06；所述中間體二-(2-溴苯基)胺與無機(jī)堿的摩爾投料比＝1:2-3；
優(yōu)選所述中間體二-(2-溴苯基)胺、所述鈀催化劑、所述磷配體以及所述無機(jī)堿摩爾投料比為1:0.01:0.02:2。
本發(fā)明所述1-溴咔唑的制備方法反應(yīng)操作簡單、溶劑能回收套用，原材料成本低、條件溫和，后處理純化操作簡便，收率可達(dá)80％以上，顯著降低了生產(chǎn)成本，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，且所得1-溴咔唑的純度可高達(dá)99％以上，可以廣泛用于oled光電材料、醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥等領(lǐng)域。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明。所用原材料、溶劑和催化劑均為常規(guī)市售產(chǎn)品。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
本實(shí)施例提供一種1-溴咔唑的制備方法，具體地，所述方法包括如下步驟：
(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鄰溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、鄰溴苯胺17.2g(分子量172.02，0.1mol)、叔丁醇鈉19.2g(分子量96.1，0.2mol)、甲苯225.6ml加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫到55℃，快速向體系中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀0.91g(分子量915.72，0.001mol)、三叔丁基膦(30％甲苯溶液)1.35g(分子量202.3，0.002mol)。升溫至108℃回流反應(yīng)，氣相色譜(gc)跟蹤檢測原料鄰溴苯胺無剩余時(shí)，停止反應(yīng)。將反應(yīng)得到的有機(jī)相經(jīng)水洗至中性，經(jīng)20g硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干得棕黃色中間體二-(2-溴苯基)胺32.6g(分子量327，0.1mol)；ms(fab)：m/z327(m+)
(2)將步驟(1)制得的中間體二-(2-溴苯基)胺、碳酸鉀27.6g(分子量138，0.2mol)、dmf326ml、醋酸鈀0.22g(分子量224.29，0.001mol)、2-二環(huán)己基磷-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯0.95g(分子量476.7，0.002mol)加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫至140℃反應(yīng)至gc檢測二-(2-溴苯基)胺無剩余時(shí)停止反應(yīng)。減壓濃縮出約163mldmf，向剩余有機(jī)相中加入1630ml水析出固體，抽濾后水洗濾餅、烘干。將所得濾餅用500ml環(huán)己烷加熱溶解，過裝有24.6g硅膠的保溫柱(80℃)，過柱液減壓濃縮至剩余約246ml時(shí)，降至室溫結(jié)晶，抽濾、烘干得白色固體20.4g目標(biāo)產(chǎn)物1-溴咔唑。
本實(shí)施例制得1-溴咔唑的收率為83.2％，gc含量為99.2％。
產(chǎn)物熔點(diǎn)：123.3℃-124℃。ms(fab)：m/z246(m+)。元素分析c12h8brn：理論值c：58.56％；h：3.28％；br：32.47％；n：5.69％。實(shí)測值c:58.53％；h：3.27％；br：32.5％；n：5.68％。
實(shí)施例2
本實(shí)施例提供一種1-溴咔唑的制備方法，具體地，所述方法包括如下步驟：
(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鄰溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、鄰溴苯胺16.3g(分子量172.02，0.095mol)、叔丁醇鈉19.2g(分子量96.1，0.2mol)、二甲苯225.6ml加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫到55℃，快速向體系中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀0.73g(分子量731.7，0.001mol)、三環(huán)己基膦0.56g(分子量280.4，0.002mol)。升溫至110℃反應(yīng)，gc跟蹤檢測原料鄰溴苯胺無剩余時(shí)，停止反應(yīng)。將反應(yīng)得到的有機(jī)相經(jīng)水洗至中性，經(jīng)20g硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干得棕黃色中間體二-(2-溴苯基)胺31g(分子量327，0.095mol)；
(2)將步驟(1)制得的中間體二-(2-溴苯基)胺、碳酸鈉20.1g(分子量105.9，0.19mol)、dme310ml、醋酸鈀0.42g(分子量224.29，0.0019mol)、三苯基膦0.99g(分子量262.3，0.0038mol)加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫至130℃反應(yīng)至gc檢測二-(2-溴苯基)胺無剩余時(shí)停止反應(yīng)。減壓濃縮出約155mldme，向剩余有機(jī)相中加入1550ml水析出固體，抽濾后水洗濾餅、烘干。將所得濾餅用500ml環(huán)己烷加熱溶解，過裝有23.3g硅膠的保溫柱(80℃)，過柱液減壓濃縮至剩余約233ml時(shí)，降至室溫結(jié)晶，抽濾、烘干得白色固體20.19g目標(biāo)產(chǎn)品1-溴咔唑。
本實(shí)施例制得1-溴咔唑的收率為82.1％，gc含量為99.5％。
實(shí)施例3
本實(shí)施例提供一種1-溴咔唑的制備方法，具體地，所述方法包括如下步驟：
(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鄰溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、鄰溴苯胺17.2g(分子量172.02，0.1mol)、叔丁醇鈉19.2g(分子量96.1，0.2mol)、甲苯225.6ml加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫到55℃，快速向體系中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀0.91g(分子量915.72，0.001mol)、三環(huán)己基膦0.56g(分子量280.43，0.002mol)。升溫至108℃回流反應(yīng)，gc跟蹤檢測原料鄰溴苯胺無剩余時(shí)，停止反應(yīng)。將反應(yīng)得到的有機(jī)相經(jīng)水洗至中性，經(jīng)20g硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干得棕黃色中間體二-(2-溴苯基)胺32.6g(分子量327，0.1mol)；
(2)將步驟(1)制得的中間體二-(2-溴苯基)胺、碳酸銫65.1g(分子量325.82，0.2mol)、nmp326ml、醋酸鈀0.22g(分子量224.29，0.001mol)、三環(huán)己基膦0.56g(分子量280.43，0.002mol)加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫至135℃反應(yīng)至gc檢測二-(2-溴苯基)胺無剩余時(shí)停止反應(yīng)。減壓濃縮出約163mlnmp，向剩余有機(jī)相中加入1630ml水析出固體，抽濾后水洗濾餅、烘干。將所得濾餅用800ml正庚烷加熱溶解，過裝有24.6g硅膠的保溫柱(80℃)，過柱液減壓濃縮至剩余約246ml時(shí)，降至室溫結(jié)晶，抽濾、烘干得白色固體20.3g目標(biāo)產(chǎn)品1-溴咔唑。
本實(shí)施例制得1-溴咔唑的收率為82.8％，gc含量為99.6％。
實(shí)施例4
本實(shí)施例提供一種1-溴咔唑的制備方法，具體地，所述方法包括如下步驟：
(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鄰溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、鄰溴苯胺17.2g(分子量172.02，0.1mol)、叔丁醇鈉19.2g(分子量96.1，0.2mol)、二乙苯338.4ml加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫到55℃，快速向體系中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀1.83g(分子量915.72，0.002mol)、三環(huán)己基膦1.12g(分子量280.43，0.004mol)。升溫至110℃反應(yīng)，gc跟蹤檢測原料鄰溴苯胺無剩余時(shí)，停止反應(yīng)。將反應(yīng)得到的有機(jī)相經(jīng)水洗至中性，經(jīng)20g硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干得棕黃色中間體二-(2-溴苯基)胺32.3g(分子量327，0.098mol)；
(2)將步驟(1)制得的中間體二-(2-溴苯基)胺、碳酸銫6.41g(分子量325.82，0.0197mol)、nmp323ml、醋酸鈀0.336g(分子量224.29，0.0015mol)、三環(huán)己基膦0.84g(分子量280.43，0.003mol)加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫至135℃反應(yīng)至gc檢測二-(2-溴苯基)胺無剩余時(shí)停止反應(yīng)。減壓濃縮出約161mlnmp，向剩余有機(jī)相中加入1610ml水析出固體，抽濾后水洗濾餅、烘干。將所得濾餅用800ml正庚烷加熱溶解，過裝有24.6g硅膠的保溫柱(80℃)，過柱液減壓濃縮至剩余約246ml時(shí)，降至室溫結(jié)晶，抽濾、烘干得白色固體20.1g目標(biāo)產(chǎn)品1-溴咔唑。
本實(shí)施例制得1-溴咔唑的收率為81.9％，gc含量為99.4％。
實(shí)施例5
本實(shí)施例提供一種1-溴咔唑的制備方法，具體地，所述方法包括如下步驟：
(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鄰溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、鄰溴苯胺15.5g(分子量172.02，0.09mol)、叔丁醇鈉19.2g(分子量96.1，0.2mol)、甲苯282ml加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫到55℃，快速向體系中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀1.37g(分子量915.72，0.0015mol)、三環(huán)己基膦0.84g(分子量280.43，0.003mol)。升溫至108℃回流反應(yīng)，gc跟蹤檢測原料鄰溴苯胺無剩余時(shí)，停止反應(yīng)。將反應(yīng)得到的有機(jī)相經(jīng)水洗至中性，經(jīng)20g硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干得棕黃色中間體二-(2-溴苯基)胺29.4g(分子量327，0.09mol)；
(2)將步驟(1)制得的中間體二-(2-溴苯基)胺、碳酸鉀27.6g(分子量138，0.2mol)、dmf294ml、醋酸鈀0.22g(分子量224.29，0.001mol)、三環(huán)己基膦0.056g(分子量280.43，0.002mol)加入到帶有攪拌、冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，升溫至135℃，反應(yīng)至gc檢測二-(2-溴苯基)胺無剩余時(shí)停止反應(yīng)。減壓濃縮出約147mlnmp，向剩余有機(jī)相中加入1470ml水析出固體，抽濾后水洗濾餅、烘干。將所得濾餅用800ml正庚烷加熱溶解，過裝有24.6g硅膠的保溫柱(80℃)，過柱液減壓濃縮至剩余約246ml時(shí)，降至室溫結(jié)晶，抽濾、烘干得白色固體19.8g目標(biāo)產(chǎn)品1-溴咔唑。
本實(shí)施例制得1-溴咔唑的收率為80.4％，gc含量為99.65％。
對比例1
本對比例提供了一種1-溴咔唑的制備方法，與實(shí)施例1相比，僅采用四(三苯基膦)鈀催化劑代替步驟(1)中的三(二亞芐基丙酮)二鈀，其他條件、各原料及其用量均與實(shí)施例1相同。
本對比例制得1-溴咔唑的收率為52％，gc含量為93.2％。
對比例2
本對比例提供了一種1-溴咔唑的制備方法，與實(shí)施例1相比，僅采用醋酸鉀代替步驟(1)中的叔丁醇鈉，其他條件、各原料及其用量均與實(shí)施例1相同。
本對比例制得1-溴咔唑的收率為26％，gc含量為85％。
對比例3
本對比例提供了一種1-溴咔唑的制備方法，與實(shí)施例1相比，僅采用烯丙基二苯基膦配體代替步驟(1)中的三叔丁基膦，其他條件、各原料及其用量均與實(shí)施例1相同。
本對比例制得1-溴咔唑的收率為72％，gc含量為98.2％。
對比例4
本對比例提供了一種1-溴咔唑的制備方法，與實(shí)施例1相比，僅采用氯化鈀催化劑代替步驟(2)中的醋酸鈀，其他條件、各原料及其用量均與實(shí)施例1相同。
本對比例制得1-溴咔唑的收率為69％，gc含量為97.6％。
對比例5
本對比例提供了一種1-溴咔唑的制備方法，與實(shí)施例1相比，僅采用甲基二苯基氯化膦配體代替步驟(2)中的2-二環(huán)己基磷-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯，其他條件、各原料及其用量均與實(shí)施例1相同。
本對比例制得1-溴咔唑的收率為70.6％，gc含量為97.9％。
對比例6
本對比例提供了一種1-溴咔唑的制備方法，所述方法為前述路線二，采用鄰溴苯肼和環(huán)己酮為原料經(jīng)由偶聯(lián)、脫氫反應(yīng)，制備得1-溴咔唑，收率為60.3％，gc含量為98.3％
雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實(shí)施例對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。