本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種來那替尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

來那替尼是一種新型抗癌藥物，具有強大的市場潛力，化合物ⅸ是其重要中間體。

從現(xiàn)有技術(shù)不難看出，結(jié)構(gòu)中喹啉環(huán)的形成需要在250℃的高溫下進行，因此需要使用高沸點溶劑dowtherma，該溶劑價格昂貴，且該步收率只有42％，從而導(dǎo)致總收率只有23％，原料利用率低，生產(chǎn)成本較高。同時，化合物ⅸ結(jié)構(gòu)中氰基的引入，需要通過中間體2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯或反-3-(二甲氨基)丙烯腈提供，這兩種原料的來源都比較有限，且價格昂貴，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來了一定的難度。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題提供一種來那替尼中間體的合成方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種來那替尼中間體的合成方法，該方法的合成路線如下：

該方法包括如下步驟：

第一步，所述的化合物i與乙酸酐反應(yīng)生成化合物ⅱ。

一種具體的制備化合物ⅱ的過程為：以化合物i為起始原料，將其溶于溶劑中，向體系中緩慢加入乙酸酐，0～100℃反應(yīng)得到化合物ⅱ。

第一步反應(yīng)中優(yōu)選反應(yīng)溫度為50～80℃；反應(yīng)溶劑為醋酸、dmf、二氯甲烷和甲苯中的至少一種，優(yōu)選溶劑為醋酸；所述的化合物i、乙酸酐的摩爾比為1：1～3，優(yōu)選化合物i、乙酸酐的摩爾比為1：1.5～2。

第二步，所述的化合物ⅱ在無機堿的作用下，與溴乙烷反應(yīng)生成化合物ⅲ。

一種具體的制備化合物ⅲ的過程為：以化合物ⅱ為原料，將其溶于溶劑中，加入無機堿，0～100℃條件下，加入溴乙烷，反應(yīng)制備化合物ⅲ。

第二步反應(yīng)中優(yōu)選反應(yīng)溫度為50～80℃，無機堿為碳酸鉀，碳酸鈉，磷酸鉀，磷酸鈉中任意一種，優(yōu)選無機堿為碳酸鉀；所述溶劑為dmf和乙腈中的至少一種，優(yōu)選溶劑為dmf；所述的化合物ⅱ、無機堿、溴乙烷的摩爾比為1：1～3：1～3，優(yōu)選化合物ⅱ、無機堿、溴乙烷的摩爾比為1：1.5～2：1.0～1.5。

第三步，所述的化合物ⅲ在酸性催化劑的作用下，與乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)生成化合物ⅳ。

一種具體的制備化合物ⅳ的過程為：以化合物ⅲ為起始原料，溶于無水乙醇中，向體系中加入酸性催化劑，0～100℃反應(yīng)得到化合物ⅳ。

第三步反應(yīng)酸性催化劑為對甲苯磺酸、濃hcl和濃h2so4中任意一種，優(yōu)選酸性催化劑為濃h2so4；優(yōu)選反應(yīng)溫度為0～50℃；所述的化合物ⅲ、催化劑的摩爾比為1：0.01～1，優(yōu)選化合物ⅲ、催化劑的摩爾比為1：0.1～0.5。

第四步，所述的化合物ⅳ與硝化試劑發(fā)生硝化反應(yīng)生成化合物ⅴ。

一種具體的制備化合物ⅴ的過程為：以化合物ⅳ為起始原料，將其溶于溶劑中，向體系中緩慢加入硝化試劑，0～100℃反應(yīng)得到化合物ⅴ。

第四步硝化試劑為發(fā)煙硝酸，反應(yīng)溶劑為硝基甲烷、水和二氯甲烷中的至少一種，優(yōu)選溶劑為硝基甲烷；優(yōu)選反應(yīng)溫度0～50℃；所述化合物ⅳ、硝化試劑摩爾比為1：1～5，優(yōu)選化合物ⅳ、硝化試劑摩爾比為1：1.5～2.5。

第五步，所述的化合物ⅴ在金屬催化劑的作用下，將硝基還原為氨基，生成化合物ⅵ。

一種具體的制備化合物ⅵ的過程為：以化合物ⅴ為起始原料，將其溶于溶劑中，加入金屬催化劑，0～100℃反應(yīng)得到化合物ⅵ。

第五步反應(yīng)所述金屬催化劑為雷尼鎳，鐵粉和鋅粉中的至少一種，優(yōu)選金屬催化劑為雷尼鎳；所述溶劑為甲醇，水，醋酸和鹽酸中的至少一種，優(yōu)選溶劑為甲醇。

第六步，所述的化合物ⅵ與n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)生成化合物ⅶ。

一種具體的制備化合物ⅶ的過程為：以化合物ⅵ為起始原料，將其溶于溶劑中，與n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛50～150℃反應(yīng)，得到化合物ⅶ。

第六步反應(yīng)所述溶劑為乙二醇二甲醚，n,n-二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一種，優(yōu)選溶劑為乙二醇二甲醚；優(yōu)選反應(yīng)溫度為60～120℃；所述化合物ⅵ、n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛摩爾比為1：1～5，優(yōu)選化合物ⅵ、n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛摩爾比為1：1.0～2.0。

第七步，所述的化合物ⅶ在n-buli的作用下，與乙腈反應(yīng)生成化合物ⅷ。

一種具體的制備化合物ⅷ的過程為：以化合物ⅶ為起始原料，將其溶于溶劑中，滴加到含有乙腈溶液的n-buli溶液中，-100～0℃反應(yīng)，得到化合物ⅷ。

第七步反應(yīng)所述溶劑為四氫呋喃，正己烷和乙腈中的至少一種，優(yōu)選溶劑為四氫呋喃；優(yōu)選反應(yīng)溫度-80～-70℃；所述化合物ⅶ與n-buli摩爾比為1：1～5，優(yōu)選化合物ⅶ、n-buli摩爾比為1：1.5～2.5。

第八步，所述的化合物ⅷ在氯化試劑的作用下，生成化合物ⅸ。

一種具體的制備化合物ⅸ的過程為：以化合物ⅷ為起始原料，將其溶于溶劑中，0～100℃下向體系中滴加氯化試劑，反應(yīng)得到化合物ⅸ。

第八步反應(yīng)所述氯化試劑為pocl3，socl2和pcl5中的至少一種，優(yōu)選氯化試劑為pocl3；所述溶劑為乙腈，二氧六環(huán)和二乙二醇二甲醚中的至少一種，優(yōu)選溶劑為二乙二醇二甲醚；所述化合物ⅷ、氯化試劑的摩爾比為1：1～5，優(yōu)選化合物ⅷ、氯化試劑的摩爾比為1：2.5～3.5。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的公開的這一合成路線，使用的試劑簡單易得，反應(yīng)工藝操作簡單，收率高。其中，合成路線中第七步反應(yīng)，降低了形成喹啉環(huán)步驟的反應(yīng)難度；且該步反應(yīng)通過乙腈這一簡單溶劑引入氰基，大大降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品利用率，有益于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不限于此：

實施例1

化合物ⅱ合成的具體過程為：向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅰ(1mol)，溶于醋酸(1l)中，攪拌溶解，升溫至60℃，向溶液中滴加乙酸酐(1.5mol)，滴加完畢，控制溫度60℃反應(yīng)2h。hplc檢測，原料完全反應(yīng)。將反應(yīng)液降至室溫，倒入水中，攪拌1h，有固體析出，抽濾，固體于40℃真空干燥，得到化合物ⅱ(0.96mol)，收率96％。

化合物ⅲ合成的具體過程為：向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅱ(1mol)，溶于dmf(1l)中，加入碳酸鉀(1.8mol)，攪拌混合，升溫至60～62℃。向體系中滴加溴乙烷(1.3mol)，滴加完畢，控制溫度60℃反應(yīng)2h。tlc點板，原料完全反應(yīng)。降至室溫，將體系中加入水(2l)，攪拌30min，抽濾，固體于60℃真空干燥，得到化合物ⅲ(0.98mol)，收率98％。

化合物ⅳ合成的具體過程為：向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅲ(1mol)，溶于乙醇(1l)中，攪拌溶解，向體系中滴加98％濃硫酸(0.3mol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)完成后，向體系中緩慢滴加飽和碳酸鈉溶液中和，攪拌1.5h，體系呈懸濁液。過濾，濾液旋蒸干乙醇，得到化合物ⅳ(0.94mol)，收率94％。

化合物ⅴ合成的具體過程為：向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅳ(1mol)，溶于硝基甲烷(1.5l)中，室溫攪拌30min，向體系中滴加發(fā)煙硝酸(1.5mol)，約20min滴加完畢，室溫攪拌1h后。補加發(fā)煙硝酸(0.5mol)，保持溫度低于35℃，繼續(xù)室溫攪拌6h。反應(yīng)結(jié)束后，將體系緩慢倒入飽和碳酸氫鈉溶液(1.5l)中，攪拌1h，分液，有機層減壓旋蒸溶劑，得到棕色固體。向固體加水(2l)打漿1h，過濾出固體，用水洗滌濾餅。常壓下，50℃干燥，得到化合物ⅴ(0.91mol)，收率91％。

化合物ⅵ合成的具體過程為：向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(1mol)，溶于甲醇(1.3l)中，加入雷尼鎳(20g)。氮氣置換空氣三次，通氫氣催化氫化，3h反應(yīng)完成。抽濾除去催化劑，甲醇洗滌濾餅，合并有機相。有機層減壓旋蒸溶劑，得到棕色固體。向固體加乙酸乙酯800ml，加熱回流攪拌1小時。然后冷卻降至室溫，過濾出固體，用乙酸乙酯洗滌濾餅。50℃干燥，得到化合物ⅵ(0.94mol)，收率94％。

化合物ⅶ合成的具體過程為：向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅵ(1mol)，乙二醇二甲醚(1.5l)，n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1.3mol)，油浴升溫至回流，反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸溶劑，得到固體，即為化合物ⅶ(0.92mol)，收率92％。

化合物ⅷ合成的具體過程為：向反應(yīng)瓶中加入2.5mbuli的四氫呋喃溶液(1.2mol，480ml)，液氮降溫至-78℃，向體系中滴加乙腈(100ml)，-78℃下攪拌10min，備用。

再上述反應(yīng)液中滴加化合物ⅶ(0.6mol)的四氫呋喃溶液(100ml)，約1.5h滴加完畢。保持-78℃，攪拌反應(yīng)2h，tlc點板，原料完全反應(yīng)。將反應(yīng)液緩慢升溫至-10℃，滴加醋酸，攪拌過夜，有固體析出，抽濾，濾餅依次用四氫呋喃(300ml)、水(300ml)、乙醚(300ml)和乙酸乙酯(300ml)洗滌，干燥，得到化合物ⅷ(0.58mol)，收率96％。

化合物ⅸ合成的具體過程為：向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅷ(0.47mol)溶于二乙二醇二甲醚(1l)中，向體系中加入pocl3(1.41mol)，加熱升溫至100～102℃反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至80～85℃，加入硅藻土(50g)，抽濾，濾餅用二乙二醇二甲醚(100ml*3)洗滌。向濾液中加入碳酸鉀溶液(150g)，控制溫度低于50℃，抽濾，濾餅用水洗滌，固體于50℃真空干燥，得到化合物ⅸ(0.43mol)，收率91％。

實施例2

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅰ(1mol)，溶于dmf(1l)中，攪拌溶解，升溫至60℃，向溶液中滴加乙酸酐(1mol)，滴加完畢，控制溫度60℃反應(yīng)2h。hplc檢測，原料完全反應(yīng)。將反應(yīng)液降至室溫，倒入水中，攪拌1h，有固體析出，抽濾，固體于40℃真空干燥，得到化合物ⅱ(0.89mol)，收率89％。

化合物?！┑暮铣蛇^程同實施例1。

實施例3

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅰ(1mol)，溶于醋酸(500ml)和二氯甲烷(500ml)中，攪拌溶解，升溫至回流，向溶液中滴加乙酸酐(2mol)，滴加完畢，回流反應(yīng)2h。hplc檢測，原料完全反應(yīng)。將反應(yīng)液降至室溫，倒入水中，攪拌1h，有固體析出，抽濾，固體于40℃真空干燥，得到化合物ⅱ(0.95mol)，收率95％。

化合物?！┑暮铣蛇^程同實施例1。

實施例4

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅱ(1mol)，溶于乙腈(1l)中，加入碳酸鈉(1.8mol)，攪拌混合，升溫至60～62℃。向體系中滴加溴乙烷(1.5mol)，滴加完畢，控制溫度60℃反應(yīng)2h。tlc點板，原料完全反應(yīng)。降至室溫，將體系中加入水(2l)，攪拌30min，抽濾，固體于60℃真空干燥，得到化合物ⅲ(0.93mol)，收率93％。

化合物ⅱ、ⅳ～ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例5

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅱ(1mol)，溶于dmf(1l)中，加入碳酸鈉(2.0mol)，攪拌混合，升溫至80℃。向體系中滴加溴乙烷(1.5mol)，滴加完畢，控制溫度80℃反應(yīng)2h。tlc點板，原料完全反應(yīng)。降至室溫，將體系中加入水(2l)，攪拌30min，抽濾，固體于60℃真空干燥，得到化合物ⅲ(0.94mol)，收率94％。

化合物ⅱ、ⅳ～ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例6

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅲ(1mol)，溶于乙醇(1l)中，攪拌溶解，向體系中加入對甲苯磺酸(0.4mol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)完成后，向體系中緩慢滴加飽和碳酸鈉溶液中和，攪拌1.5h，體系呈懸濁液。過濾，濾液旋蒸干乙醇，得到化合物ⅳ(0.9mol)，收率90％。

化合物ⅱ～ⅲ、ⅴ～ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例7

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅲ(1mol)，溶于乙醇(1l)中，攪拌溶解，向體系中加入濃鹽酸(0.5mol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)完成后，向體系中緩慢滴加飽和碳酸鈉溶液中和，攪拌1.5h，體系呈懸濁液。過濾，濾液旋蒸干乙醇，得到化合物ⅳ(0.88mol)，收率88％。

化合物ⅱ～ⅲ、ⅴ～ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例8

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅳ(1mol)，溶于二氯甲烷(1.5l)中，降溫至0～5℃，向體系中滴加發(fā)煙硝酸(2.3mol)，滴加完畢，0～5℃攪拌5h后。反應(yīng)結(jié)束后，將體系緩慢倒入0～10℃的水(2l)中，攪拌1h，分液，有機層減壓旋蒸溶劑，得到棕色固體。向固體加水(2l)打漿1h，過濾出固體，用水洗滌濾餅。常壓下，50℃干燥，得到化合物ⅴ(0.85mol)，收率85％。

化合物ⅱ～ⅳ、ⅵ～ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例9

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅳ(1mol)，溶于硝基甲烷(1.5l)中，室溫攪拌30min，向體系中滴加發(fā)煙硝酸(2.2mol)，約1h滴加完畢，室溫攪拌8h后。反應(yīng)結(jié)束后，將體系緩慢倒入0～10℃的水(2l)中，攪拌1h，分液，有機層減壓旋蒸溶劑，得到棕色固體。向固體加水(2l)打漿1h，過濾出固體，用水洗滌濾餅。常壓下，50℃干燥，得到化合物ⅴ(0.8mol)，收率80％。

化合物ⅱ～ⅳ、ⅵ～ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例10

向反應(yīng)瓶中加入鐵粉(3.9mol)，水(1.3l)，緩慢升溫至沸騰，攪拌下滴加濃鹽酸，調(diào)ph＝4～5，攪拌1h，向體系中加入化合物ⅴ(1mol)，反應(yīng)3h，tlc點板，原料完全反應(yīng)。冷卻至室溫，有大量固體析出，抽濾，濾液減壓濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物ⅵ(0.92mol)，收率92％。

化合物ⅱ～ⅴ、ⅶ～ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例11

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(1mol)，溶于醋酸(1l)中，降溫至0～5℃加入鋅粉(3mol)，反應(yīng)5h。tlc點板，原料完全反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，除去大部分醋酸。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1l)，用二氯甲烷(1l*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物ⅵ(0.89mol)，收率89％。

化合物ⅱ～ⅴ、ⅶ～ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例12

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅵ(1mol)，溶于甲苯(1l)中，加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1.5mol)，油浴升溫至回流，反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸溶劑，得到固體，即為化合物ⅶ(0.87mol)，收率87％。

化合物ⅱ～ⅵ、ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例13

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅵ(1mol)，溶于n,n-二甲基甲酰胺(1l)中，加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1.3mol)，油浴升溫至回流，反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸溶劑，得到固體，即為化合物ⅶ(0.81mol)，收率81％。

化合物ⅱ～ⅵ、ⅷ～ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例14

向反應(yīng)瓶中加入2.5mbuli的正己烷溶液(1.5mol，600ml)，液氮降溫至-78℃，向體系中滴加乙腈(100ml)，-78℃下攪拌10min，備用。

再上述反應(yīng)液中滴加化合物ⅶ(0.6mol)的正己烷溶液(100ml)，約1.5h滴加完畢。保持-78℃，攪拌反應(yīng)2h，tlc點板，原料完全反應(yīng)。將反應(yīng)液緩慢升溫至-10℃，滴加醋酸，攪拌過夜，有固體析出，抽濾，濾餅依次用四氫呋喃(300ml)、水(300ml)、乙醚(300ml)和乙酸乙酯(300ml)洗滌，干燥，得到化合物ⅷ(0.52mol)，收率86％。

化合物ⅱ～ⅶ、ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例15

向反應(yīng)瓶中加入2.5mbuli的四氫呋喃溶液(1.5mol，600ml)，液氮降溫至-78℃，向體系中滴加乙腈(100ml)，-78℃下攪拌10min，備用。

再上述反應(yīng)液中滴加化合物ⅶ(0.6mol)的乙腈溶液(100ml)，約1.5h滴加完畢。保持-78℃，攪拌反應(yīng)2h，tlc點板，原料完全反應(yīng)。將反應(yīng)液緩慢升溫至-10℃，滴加醋酸，攪拌過夜，有固體析出，抽濾，濾餅依次用四氫呋喃(300ml)、水(300ml)、乙醚(300ml)和乙酸乙酯(300ml)洗滌，干燥，得到化合物ⅷ(0.54mol)，收率89％。

化合物ⅱ～ⅶ、ⅸ的合成過程同實施例1。

實施例16

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅷ(0.47mol)溶于乙腈(600ml)中，降溫至-15～-10℃，向體系中滴加socl2(1.6mol)，滴加完畢，緩慢升至室溫反應(yīng)2～3h。tlc點板，原料完全反應(yīng)。向體系中緩慢滴加碳酸鉀溶液(150g)，控制溫度低于50℃，抽濾，濾餅用水洗滌。50℃真空干燥，得到化合物ⅸ(0.39mol)，收率83％。

實施例17

向反應(yīng)瓶中加入化合物ⅷ(0.47mol)溶于二氧六環(huán)(500ml)中，降溫至-15～-10℃，向體系中滴加pcl5(0.71mol)和pocl3(0.71mol)，滴加完畢，加熱升溫至100～102℃反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至80～85℃，加入硅藻土(50g)，抽濾，濾餅用二氧六環(huán)(100ml*3)洗滌。向濾液中加入碳酸鉀溶液(150g)，控制溫度低于50℃，抽濾，濾餅用水洗滌，固體于50℃真空干燥，得到化合物ⅸ(0.38mol)，收率81％。