甲磺酸伊馬替尼中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及甲磺酸伊馬替尼中間體的制備方法，特別是一種伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制備方法，包括：以化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺為原料，在催化劑存在下，于有機(jī)溶劑中，催化還原得化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；其特征在于所述的催化劑為鈀碳；所述催化還原所使用的還原劑為甲酸銨；所述的有機(jī)溶劑選自甲醇或乙醇。其優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在：操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短，同時(shí)避免了常規(guī)方法中危險(xiǎn)性的化學(xué)試劑，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】甲磺酸伊馬替尼中間體的制備方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01010176651. 8,申請(qǐng)日為2010年5月19日，發(fā)明名稱為"甲 磺酸伊馬替尼中間體的制備方法"的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種伊馬替尼中間體N-(2_氨基-2-甲基苯基）-4-(3-吡啶基）-2_嘧 啶胺的制備方法，該方法避免了使用活化的鈀碳及氫氣和濃鹽酸等危險(xiǎn)試劑，簡(jiǎn)化了操作， 縮短了反應(yīng)時(shí)間，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【背景技術(shù)】
[0003] 甲橫酸伊馬替尼（Imatinib Mesilate，Gleevec，Glivec)是由 Novartis 公司研 究，已在美國(guó)、歐盟和日本等國(guó)家上市，用于治療慢性髓性白血病?；衔铮↖I )N-(2-氨 基-2-甲基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-嘧啶胺是合成伊馬替尼的重要中間體。
[0004] US5521184/CN1077713A報(bào)道了化合物（II )的合成方法，如下方案l(Scheme 1) 所示：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種伊馬替尼中間體N- (5-氨基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺的制備方 法，所述方法包括：以式（I)所示化合物N- (2-甲基-5-硝基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧 啶胺為原料，在催化劑存在下，于有機(jī)溶劑中，催化還原得式（II)所示化合物N-(5-氨 基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺；
其特征在于所述的催化劑為鈀碳；所述催化還原所使用的還原劑為甲酸銨；所述的有 機(jī)溶劑選自甲醇或乙醇。
2. 如權(quán)利要求1所述的伊馬替尼中間體N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3_吡啶 基）_2_嘧啶胺的制備方法，其特征在于所述的鈀碳為10%鈀碳。
3. 如權(quán)利要求2所述的伊馬替尼中間體N- (5-氨基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶 基）-2-嘧啶胺的制備方法，其特征在于所述的鈀碳不需要活化。
4. 如權(quán)利要求1所述的伊馬替尼中間體N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3_吡啶 基）-2-嘧啶胺的制備方法，其特征在于反應(yīng)中過量的甲酸銨可以用水打漿洗滌除去。
5. 如權(quán)利要求1所述的伊馬替尼中間體N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3_吡啶 基）-2-嘧啶胺的制備方法，其特征在于其反應(yīng)溫度選自20°C?80°C。
6. 如權(quán)利要求5所述的伊馬替尼中間體N- (5-氨基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶 基）-2-嘧啶胺的制備方法，其特征在于所述的溫度選自30°C-50°C。
7. 如權(quán)利要求6所述的伊馬替尼中間體N- (5-氨基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶 基）-2-嘧啶胺的制備方法，其特征在于所述的溫度為40°C。
8. 如權(quán)利要求1所述的伊馬替尼中間體N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3_吡啶 基）-2-嘧啶胺的制備方法，其特征在于，包括下列步驟： 于反應(yīng)瓶中加入化合物（I)，甲酸銨，未活化的10%鈀碳，甲醇，加熱至40°C反應(yīng) 24h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮干得黃色固體，向固體加入水，攪拌打 漿，過濾，濾餅用正己烷洗滌，固體50°C鼓風(fēng)干燥48h得黃色固體。
9. 如權(quán)利要求1所述的伊馬替尼中間體N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3_吡啶 基）-2-嘧啶胺的制備方法，其特征在于，包括下列步驟： 于反應(yīng)瓶中加入化合物（I)，甲酸銨，未活化的10%鈀碳，甲醇，加熱至40°C反應(yīng) 24h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮干得黃色固體粗品，向固體加入水，攪拌 打漿3h，過濾，濾餅用正己烷洗滌，固體50°C鼓風(fēng)干燥48h得黃色固體。
10. 如權(quán)利要求1所述的伊馬替尼中間體N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3_吡啶 基）-2-嘧啶胺的制備方法，其特征在于，包括下列步驟：于2L反應(yīng)瓶中加入化合物（I)， 甲酸銨，未活化的10%鈀碳，甲醇，加熱至30°C反應(yīng)36h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液過濾，濾 液減壓濃縮干得黃色固體粗品，向固體加入水，攪拌打漿3h，過濾，濾餅用正己烷洗滌，固體 50°C鼓風(fēng)干燥48h得黃色固體。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK104402860SQ201410587903
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日:2010年5月19日
【發(fā)明者】趙軍軍, 鐘慧娟, 呂愛鋒, 洪承杰, 陳剛勝 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)有限公司, 東南大學(xué)