本申請(qǐng)是2013年4月25日提交的名稱(chēng)為“制備n-(5-氯-2-異丙基芐基)-環(huán)丙胺的方法”的201380021718.2發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及一種在特定的鉑催化劑下通過(guò)n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺的氫化來(lái)制備n-(5-氯-2-異丙基芐基)-環(huán)丙胺的方法。
背景技術(shù)：
在文獻(xiàn)中描述了用于溴化強(qiáng)烈失活的芳香化合物，例如對(duì)-烷基取代的硝基苯或硝基苯本身的制備方法。已經(jīng)公開(kāi)了通過(guò)鐵和溴來(lái)溴化對(duì)-硝基乙苯的產(chǎn)率非常低(粗產(chǎn)物產(chǎn)率55％，蒸餾后產(chǎn)率34％)且需要超過(guò)24小時(shí)的長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間(j.am.chem.soc.1950,72,2804)。使用鐵和溴來(lái)溴化硝基苯的產(chǎn)率一直為分離的化合物的60-75％(參見(jiàn)《有機(jī)合成(organicsynthesis)》1941,coll.vol.1,123,同上1928,第8卷,48)其他可能的使用溴酸鉀溴化失活的芳香化合物的方法是已知的。(j.org.chem.1981,46,2169-2171)。不過(guò)，從安全角度來(lái)看這些反應(yīng)都是有問(wèn)題的，因?yàn)殇逅徕浽诔^(guò)70％的強(qiáng)硫酸溶液中會(huì)發(fā)生分解。此外，通過(guò)使用在半濃縮的硫酸中的n-溴代琥珀酰亞胺來(lái)進(jìn)行對(duì)-硝基甲苯或硝基苯的溴化是已知的(org.lett.2006,8,645–647,j.org.chem.1965,30,304-306)。不過(guò)，該反應(yīng)需要n-溴代琥珀酰亞胺作為溴化劑。已發(fā)現(xiàn)二甲基二溴乙內(nèi)酰脲明顯更有效(參見(jiàn)bull.chem.soc.jpn.1994,67,1918-1921)。不過(guò)，該方法中使用三氟甲烷磺酸(一種非常貴的試劑)作為質(zhì)子源，使得該工業(yè)方法不經(jīng)濟(jì)。在同一篇引用文獻(xiàn)中同樣描述了使用硫酸作為質(zhì)子源。不過(guò)，其使用二氯甲烷作為溶劑(從環(huán)境和加工工藝方面來(lái)看二氯甲烷是有問(wèn)題的溶劑)，且得到的對(duì)-硝基甲苯的溴化最大產(chǎn)率為84％。二溴異氰尿酸也是已知的用于失活的芳香化合物的溴化劑(organikum,22ndedition,wiley-vch,第367-368頁(yè))。
此外，已知可使用低于化學(xué)計(jì)量的量(0.5當(dāng)量)的硫酸銀將對(duì)-硝基枯烯轉(zhuǎn)化成溴硝基枯烯(參見(jiàn)wo2009/05674,j.org.chem.1963,28,1917-1919)。此外，在wo2009/055674中，分離的所需的化合物的產(chǎn)率僅為18％。這兩種方法都使得生成成本非常高。
硝基鹵代芳香化合物的還原也在文獻(xiàn)中描述。合適的還原劑是連二亞硫酸鈉(tietze,eicher在《反應(yīng)與合成(reaktionenundsynthesen)》中,thiemeverlag1981,136ff.)、硫化鈉、硫化銨(應(yīng)用催化a：概述2006(appliedcatalysisa:general2006)，301,251–258)、二硫化鈉(錫在芳烴的還原反應(yīng)中，《有機(jī)反應(yīng)(organicreactions)》(紐約),1973,20,455-477)、水合肼(chem.rev.1965,65,51-68)、鐵與礦物酸或路易斯酸的組合，所述礦物酸例如鹽酸、硫酸、乙酸(adv.synth.catal.2005,347,217-219)、甲酸，所述路易斯酸例如硫酸鐵(ii)(org.synth.1955,coll.vol.3,56；同上.1948,vol.28,11)、氯化鐵(iii)(ber.dtsch.chem.1927,1173-1182)、鋁化合物(j.chem.soc.pak.1988,10,393-395)、鉑催化劑(chem.cat.chem.2009,1,210-221；合成2003,11,1657-1660:添加劑例如znx2(x＝cl,br,i)、氯化鋁(iii)、溴化鎂以及氯化銅(i)和溴化銅(ii))、阮內(nèi)(raney)鎳(tietze,eicher在《反應(yīng)與合成》中,thiemeverlag1981,466ff.)和抗壞血酸(commun.fac.sci.univ.ank.serieb1988,34,159-162)。此外，在文獻(xiàn)中已知芳族硝基化合物可通過(guò)使用絡(luò)合物硼氫化物(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、乙酰氧基硼氫化鈉)和鋁酸鹽(例如氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁)來(lái)還原。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解合適的反應(yīng)條件。
通過(guò)使用桑德梅爾(sandmeyer)反應(yīng)進(jìn)行芳香化合物氯化的制備方法已在文獻(xiàn)中描述(例如organikum第22版,wiley-vch,640ff.)。3-溴-4-異丙苯胺的重氮化已在j.org.chem.1963,28,1917-1919andj.chem.soc.1952,4443ff中描述。
已經(jīng)描述了溴化芳香化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)格氏(grignard)化合物(j.org.chem.1963,28,1917-1919)以及該化合物與二甲基甲酰胺反應(yīng)形成苯甲醛(synth.commun.1984,228-230)。間-溴氯苯與鎂的反應(yīng)(鎂選擇性插入c-br鍵中)，以及與親電體(乙醛)的后續(xù)反應(yīng)也是已知的(org.synth.1955,coll.vol.3,200；同上1948,vol.28,28.)。
使用環(huán)丙胺進(jìn)行苯甲醛的還原性胺化在pct/ep2011/069426中描述。在該專(zhuān)利描述的條件下，選擇性氫化而不打開(kāi)環(huán)丙烷的環(huán)是可能的。不過(guò)，在該氫化條件下會(huì)發(fā)生不需要的副反應(yīng)，即相應(yīng)氯代芳香化合物的脫鹵反應(yīng)[參見(jiàn)通式(ii)]。此外，可采用用于進(jìn)行還原性胺化(通過(guò)甲酸和衍生物進(jìn)行的亞胺還原，參見(jiàn)j.am.chem.soc.1936,58,1808-1811,ibid.1950,72,3073-3075；bull.chem.soc.jap.1976,49,2485-2490)的洛伊卡特-瓦拉赫反應(yīng)(leukart-wallachreaction)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
基于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的在于提供一種以高純度、高產(chǎn)率且較好的質(zhì)量制備n-(5-氯-2-異丙基芐基)環(huán)丙胺而不打開(kāi)環(huán)丙烷的環(huán)，同時(shí)抑制了脫鹵副反應(yīng)的替代方法，該方法能夠較好地易于實(shí)施且成本低廉。具體地，該方法的探索使得獲得所需的目標(biāo)化合物而不需要復(fù)雜的純化過(guò)程成為可能。
通過(guò)新的用于制備n-(5-氯-2-異丙基芐基)-環(huán)丙胺的方法來(lái)獲得該目的。
本發(fā)明涉及用于制備具有通式(i)的n-(5-氯-2-異丙基芐基)-環(huán)丙胺的方法
該方法的特征在于，
(d)將通式(iii)的n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺在特定的鉑催化劑下氫化。
本發(fā)明還涉及用于制備具有通式(i)的n-(5-氯-2-異丙基芐基)-環(huán)丙胺的方法
該方法的特征在于，
(c)在第一步中將通式(ii)的5-氯-2-異丙基苯甲醛與環(huán)丙胺反應(yīng)，并且
(d)在第二步中將通式(iii)的n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺在特定的鉑催化劑下氫化。
本發(fā)明還涉及用于制備具有通式(i)的n-(5-氯-2-異丙基芐基)-環(huán)丙胺的方法
該方法的特征在于，
(b)將通式(v)的格氏(grignard)化合物
與通式(vi)的二烷基甲酰胺反應(yīng)來(lái)制備，
其中r各自獨(dú)立的是c1-c4烷基，優(yōu)選為獨(dú)立的甲基或正丁基，更優(yōu)選為甲基，以及
(c)將得到的通式(ii)的5-氯-2-異丙基苯甲醛與環(huán)丙胺反應(yīng)，并且
(d)將得到的通式(iii)的n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺在特定的鉑催化劑下氫化。
本發(fā)明還涉及用于制備具有通式(i)的n-(5-氯-2-異丙基芐基)-環(huán)丙胺的方法
該方法的特征在于，
(a)將通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯與鎂反應(yīng)，鎂選擇性插入c-br鍵中，并且
(b)將得到的通式(v)的格氏化合物
與通式(vi)的二烷基甲酰胺反應(yīng)，
其中r各自獨(dú)立的是c1-c4烷基，優(yōu)選為獨(dú)立的甲基或正丁基，更優(yōu)選為甲基，以及
(c)將得到的通式(ii)的5-氯-2-異丙基苯甲醛與環(huán)丙胺反應(yīng)，并且
(d)將得到的通式(iii)的n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺在特定的鉑催化劑下氫化。
通式(i)的n-(5-氯-2-異丙基芐基)-環(huán)丙胺是新的，并通過(guò)本發(fā)明提供。
令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，即使芳香化合物部分帶有氯取代基，苯甲醛(ii)與環(huán)丙胺的反應(yīng)同樣得到所需的產(chǎn)物。文獻(xiàn)(j.org.chem.1977,42,3491-3494)中描述了在鹵代芳香化合物的氫化反應(yīng)中的脫鹵反應(yīng)。在本發(fā)明的情況下，可在很大程度上抑制該副反應(yīng)的發(fā)生。
通過(guò)以下方法得到通式(ii)的5-氯-2-異丙基苯甲醛：
(a)將通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯與鎂反應(yīng)，鎂選擇性插入c-br鍵中，接著
(b)將得到的通式(v)的格氏化合物
與通式(vi)的二烷基甲酰胺反應(yīng)
其中r獨(dú)立地是c1-c4烷基，優(yōu)選為獨(dú)立的甲基或正丁基，更優(yōu)選為甲基。
通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙苯
是新的，也是本發(fā)明提供的。
本發(fā)明還涉及通過(guò)以下步驟來(lái)制備通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯的方法：
(i)將通式(ix)的重氮鹽(其中x是hso4、cl、br、hco2、ch3co2或h2po4)
與cucl,fecl2或feso4和hcl水溶液或金屬氯化物反應(yīng)，所述金屬是鈉、鉀、銫、鈣或鎂。
本發(fā)明還涉及通過(guò)以下步驟來(lái)制備通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯的方法：
(h)將通式(viii)的銨鹽(其中x是hso4、cl、br、hco2、ch3co2或h2po4)
與nano2和/或kno2或c1-c20烷基亞硝酸酯反應(yīng)，接著
(i)將得到通式(ix)的重氮鹽(其中x如上文所定義)
與cucl、fecl2或feso4和hcl水溶液或金屬氯化物反應(yīng)，所述金屬是鈉、鉀、銫、鈣或鎂。
本發(fā)明還涉及通過(guò)以下步驟來(lái)制備通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯的方法：
(g)首先通過(guò)使用酸(優(yōu)選為h2so4、hcl、hbr、hco2h、ch3co2h或h3po4，更優(yōu)選為h2so4或hcl)將通式(vii)的3-溴-4-異丙基苯胺
轉(zhuǎn)化成通式(viii)的銨鹽
隨后，
(h)將其與nano2和/或kno2或c1-c20-烷基亞硝酸酯反應(yīng)，形成通式(ix)的重氮鹽
(i)隨后其與cucl、fecl2或feso4和hcl水溶液或金屬氯化物反應(yīng)，所述金屬是鈉、鉀、銫、鈣或鎂。
通過(guò)以下方法得到通式(vii)的3-氯-4-異丙苯胺：
(e)首先通過(guò)使用在硫酸中的二甲基二溴乙內(nèi)酰脲來(lái)溴化通式(x)的對(duì)-硝基枯烯，以及
(f)還原所得到的通式(xi)的2-溴-1-異丙基-4-硝基苯
本發(fā)明還涉及通過(guò)以下步驟來(lái)制備通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯的方法：
(f)還原得到的通式(xi)的2-溴-1-異丙基-4-硝基苯
(g)通過(guò)使用酸(優(yōu)選為h2so4、hcl、hco2h、ch3co2h或h3po4，更優(yōu)選為h2so4或hcl)將所得到的通式(vii)的3-溴-4-異丙苯胺
轉(zhuǎn)化成通式(viii)的銨鹽
隨后，
(h)將其與nano2和/或kno2或c1-c20-烷基亞硝酸酯(c1-c20alkylnitrite)反應(yīng)，形成通式(ix)的重氮鹽
(i)隨后其與cucl、fecl2或feso4和hcl水溶液或金屬氯化物反應(yīng)，所述金屬是鈉、鉀、銫、鈣或鎂，
其中x如文中所定義。
本發(fā)明還涉及通過(guò)以下步驟來(lái)制備通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯的方法：(e)首先通過(guò)使用在硫酸中的二甲基二溴乙內(nèi)酰脲來(lái)溴化通式(x)的對(duì)-硝基枯烯，以及
(f)還原得到的通式(xi)的2-溴-1-異丙基-4-硝基苯
(g)通過(guò)使用酸(優(yōu)選為h2so4、hcl、hco2h、ch3co2h或h3po4，更優(yōu)選為h2so4或hcl)將通式(vii)的3-溴-4-異丙苯胺
轉(zhuǎn)化成通式(viii)的銨鹽
隨后，
(h)將其與nano2和/或kno2或c1-c20-烷基亞硝酸酯反應(yīng)，形成通式(ix)的重氮鹽
(i)隨后其與cucl、fecl2或feso4和hcl水溶液或金屬氯化物反應(yīng)，所述金屬是鈉、鉀、銫、鈣或鎂，其中x如本文中所定義。
令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)緩慢引入二溴乙內(nèi)酰脲時(shí)，對(duì)-硝基枯烯可在硫酸中以很高的產(chǎn)率(>90％的化學(xué)產(chǎn)率)被溴化。在這種方式的操作下，可使用有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷來(lái)分散，這從環(huán)境和加工工藝角度來(lái)看具有很大的優(yōu)勢(shì)。有趣的是，這些反應(yīng)條件對(duì)于對(duì)-硝基枯烯非常有效，雖然該底物是比對(duì)-硝基甲苯(甲基自由基)空間位阻大很多的化合物(在對(duì)-硝基枯烯中的異丙基自由基)。此外，可通過(guò)使用溴和催化量的氯化鐵(iii)在3-5小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)以高產(chǎn)率(>95％)來(lái)溴化對(duì)-硝基枯烯。在文獻(xiàn)中描述的應(yīng)用于類(lèi)似底物的可比較的體系(使用鐵和溴形成體系：溴化鐵(iii)和溴)，得到低得多的產(chǎn)率(55％)，且需要很長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(>24小時(shí))(j.am.chem.soc.1950,72,2804)。
在制備農(nóng)用化學(xué)活性成分時(shí)，取代的n-(芐基)環(huán)丙胺是重要的成分。例如在殺真菌活性吡唑羧酰胺的合成中描述了合適的取代的n-(芐基)環(huán)丙胺(參見(jiàn)例如wo2007/087906,wo2010/130767)。
因此，例如通式(i)的n-(5-氯-2-異丙基芐基)環(huán)丙胺可與通式(p1)的吡唑衍生物反應(yīng)
式中
x1是氟或氯(優(yōu)選為氟)，
x2是氟或氯(優(yōu)選為氟)，
r1是羥基、氟、氯或溴，
在任選的稀釋劑、任選的縮合劑和任選的酸粘結(jié)劑存在下，形成通式(p2)的吡唑羧酸
步驟(c):
通過(guò)與環(huán)丙胺的反應(yīng)進(jìn)行通式(ii)的5-氯-2-異丙基苯甲醛轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(iii)的n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺[方法(c)]。
在實(shí)施方法(c)時(shí)，任選地可加入酸作為催化劑。其例子是乙酸、對(duì)甲苯磺酸(p-toluenesulphonicacid)和三氟乙酸。優(yōu)選使用乙酸。還可使用酸性鹽，例如khso4或nahso4。如果使用合適的催化劑，以使用的環(huán)丙胺計(jì)，其用量可為0.01-10重量％。
方法(c)可這樣進(jìn)行，將環(huán)丙胺和通式(ii)的5-氯-2-異丙基苯甲醛之間的縮合反應(yīng)形成的水從反應(yīng)混合物中去除。這一點(diǎn)是可能的，例如通過(guò)水結(jié)合劑(諸如硫酸鈉、硫酸鎂或分子篩)或通過(guò)使用除去水的裝置。然而，所述氫化還可在不除去水的情況下進(jìn)行。
方法(c)通?？稍跍p壓下、在大氣壓下或在高于大氣壓的條件下進(jìn)行。采用的溫度可以隨使用的基材變化，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可簡(jiǎn)單地通過(guò)常規(guī)測(cè)試測(cè)定該溫度。例如，制備通式(i)的化合物的反應(yīng)可在-20至+200℃下進(jìn)行，優(yōu)選+10至+100℃。特別優(yōu)選在大氣壓下以及+10至+100℃條件下進(jìn)行該反應(yīng)。
方法(c)也可在存在溶劑(稀釋劑)的存在下進(jìn)行。該方法步驟中使用的溶劑的量?jī)?yōu)選能夠使得反應(yīng)混合物在整個(gè)過(guò)程中保持容易攪動(dòng)。用于進(jìn)行制備通式(iii)的亞胺的方法的可能的溶劑是所有在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑。所述溶劑的例子有：醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚類(lèi)，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚；硝基烴類(lèi)，例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯、鄰硝基甲苯；腈類(lèi)，例如乙腈、甲基腈、丙腈、丁腈、異丁腈、芐腈、苯腈、間氯苯腈，以及諸如下列化合物：四氫噻吩二氧化物和二甲亞砜、四亞甲基亞砜、二丙基亞砜、芐基甲基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異戊基亞砜；砜類(lèi)，例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基異丁基砜和五亞甲基砜；脂族、脂環(huán)族或芳族烴類(lèi)，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工業(yè)級(jí)烴類(lèi)，例如具有沸點(diǎn)在例如40-250℃范圍內(nèi)的含有石油溶劑油(whitespirits)的組分、傘花烴、沸騰在70-190℃的汽油精餾分、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、石油醚、溶劑輕油、辛烷、苯、甲苯、硝基苯和二甲苯。在上述提到的溶劑中，優(yōu)選的是甲醇、二甲苯、環(huán)己烷，特別優(yōu)選的是甲醇、乙醇和甲苯。
方法(c)的另一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)丙胺與通式(ii)的羰基化合物的反應(yīng)也可大量進(jìn)行。
如果該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，該溶劑可在反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)蒸餾除去。這可在大氣壓或減壓下在室溫或升高的溫度下進(jìn)行。不過(guò)，也可將該混合物直接轉(zhuǎn)移至氫化反應(yīng)，這在經(jīng)濟(jì)上特別有利。在該方法的這一實(shí)施方式中，則省去了通式(iii)亞胺的后處理。當(dāng)分離通式(iii)的亞胺時(shí)，發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)率大于95％。
步驟(d):
由通式(iii)的n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺形成通式(i)的n-(5-氯-2-異丙基芐基)環(huán)丙胺的反應(yīng)作為催化氫化反應(yīng)進(jìn)行[方法(d)]。在還原通式(iii)的化合物的催化氫化反應(yīng)中，可使用任何氫化催化劑作為催化劑。合適的催化劑任選地包括一種或多種負(fù)載在任意常規(guī)的無(wú)機(jī)載體上的元素周期表第8-10族的金屬?？赡艿氖?例如)貴金屬催化劑，例如釕催化劑、鈀催化劑、鉑催化劑和銠催化劑、阮內(nèi)(raney)鎳催化劑和阮內(nèi)鈷和林德拉(lindlar)催化劑。然而，除了這些非均相催化劑，氫化還可在均相催化劑上進(jìn)行，例如在威爾金森(wilkinson)催化劑上進(jìn)行。相應(yīng)的催化劑可以負(fù)載形式使用，例如負(fù)載在碳(炭或活性炭)、氧化鋁、二氧化硅、二氧化鋯、碳酸鈣或二氧化鈦上。此類(lèi)催化劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別優(yōu)選鈀催化劑。所述催化劑可以其水潤(rùn)濕形式或干燥形式使用。優(yōu)選多個(gè)反應(yīng)中重復(fù)使用所述催化劑。
在該方法中，以使用的通式(iii)的亞胺計(jì)，使用的催化劑的濃度約為0.01-30重量％。優(yōu)選地，使用的催化劑的濃度約為0.1-5重量％，特別優(yōu)選約為0.1-2.0重量％。
所述催化氫化可在高于大氣壓下在高壓釜中進(jìn)行或在大氣壓下在氫氣氣氛中進(jìn)行。所述氫氣氣氛還可包含惰性氣體，例如氬氣或氮?dú)狻Ｋ龃呋瘹浠瘍?yōu)選在10-200℃下進(jìn)行，特別優(yōu)選10-150℃，非常特別優(yōu)選10-60℃。所述氫氣壓力通常為0.1-50巴，優(yōu)選0.1-30巴，特別優(yōu)選1-6巴。
以下出版物描述了用于亞胺氫化的其它試劑和氫化條件：patai的harada編著的“碳氮雙鍵化學(xué)”(“thechemistryofthecarbon-nitrogendoublebond”)，第276-393頁(yè)；nishimura編著的“有機(jī)合成的非均相催化氫化手冊(cè)2”(“handbookofheterogeneouscatalytichydrogenationfororganicsynthesis2)，第226-250頁(yè)，紐約約翰韋利父子公司(johnwiley&sons)，2001；以及rylander編著的“鉑金屬上的催化氫化”(“catalytichydrogenationoverplatinummetals”)，第291-303頁(yè)，紐約學(xué)術(shù)出版社(academicpress)，1967。
通常，在存在溶劑(稀釋劑)的條件下實(shí)施用來(lái)使亞胺氫化的方法是有利的。優(yōu)選使用的溶劑的量能夠使得反應(yīng)混合物在整氫化個(gè)過(guò)程中保持容易攪動(dòng)。用于實(shí)施所述方法的可能的溶劑都是所有在該反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑，使用的溶劑類(lèi)型取決于進(jìn)行還原的方式。
提及的例子是醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚類(lèi)，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚(dimethylglycoldiphenylether)、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚；胺類(lèi)，例如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、n-甲基嗎啉、吡啶、烷基化吡啶和四亞甲基二胺；脂族、脂環(huán)族或芳族烴類(lèi)，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工業(yè)級(jí)烴類(lèi)，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如具有沸點(diǎn)在例如40-250℃范圍內(nèi)的含有石油溶劑油的組分、傘花烴、沸點(diǎn)在70-190℃的汽油精餾分、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、石油醚、溶劑輕油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯類(lèi)，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亞乙酯；以及脂族醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，以及正丁醇。在上述提到的溶劑中，優(yōu)選的是甲醇、二甲苯、環(huán)己烷，特別優(yōu)選的是甲醇、乙醇和甲苯。
根據(jù)方法(d)的反應(yīng)可大量進(jìn)行或不需要溶劑進(jìn)行。
根據(jù)方法(d)的反應(yīng)中使用的溶劑的量可在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，使用的溶劑的量的范圍為1倍至50倍的溶劑，特別優(yōu)選為2倍至40倍的溶劑的溶劑，特別為2倍至30倍的溶劑，在每種情況下，以使用的通式(iii)的n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺計(jì)。
令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，除了已知的反應(yīng)外，發(fā)現(xiàn)在特別優(yōu)選的用于該方法的反應(yīng)條件下環(huán)丙基取代基的氫化在方法(d)中的發(fā)生只有很小的程度，并且還發(fā)現(xiàn)氯化芳族化合物的脫鹵的發(fā)生也只是很小的程度。
通式(iii)的亞胺的后處理(純化)和分離可通過(guò)例如催化和/或蒸餾進(jìn)行。
步驟(a):
通式(iv)的溴氯化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(v)的格式化合物通過(guò)與鎂的反應(yīng)進(jìn)行[方法(a)]。
該方法(a)優(yōu)選在-80℃至+120℃，特別優(yōu)選在10℃至+70℃下進(jìn)行。
方法(a)通常在大氣壓下進(jìn)行。不過(guò)，也可在減壓下或高于大氣壓的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間不是關(guān)鍵，且反應(yīng)時(shí)間可選自一個(gè)小時(shí)和多個(gè)小時(shí)的范圍，這取決于批量大小和溫度。
當(dāng)進(jìn)行方法(a)時(shí)，每摩爾通式(iv)的溴氯枯烯使用0.4-1.8摩爾，優(yōu)選0.9-1.5摩爾，特別優(yōu)選1.0-1.2摩爾的鎂。
反應(yīng)完成后，得到的有機(jī)鎂溶液可直接用于下一步方法步驟[方法(b)]。格式化合物通常以定量化學(xué)產(chǎn)率形成。對(duì)于后續(xù)反應(yīng)，可過(guò)濾得到的通式(v)的有機(jī)鎂化合物作為在合適的有機(jī)溶劑中的溶液。
合適的用于方法(a)的溶劑是例如：脂族、脂環(huán)族或芳族烴，例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對(duì)二甲苯、三甲苯；醚類(lèi)，例如乙基丙基醚、叔戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚和環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚。特別優(yōu)選的是使用四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚以及四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚與甲苯和/或二甲苯的混合物。根據(jù)方法(a)的反應(yīng)中使用的溶劑的量可在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，使用的溶劑的量的范圍為1倍至50倍的溶劑，特別優(yōu)選為2倍至40倍的溶劑，特別為2倍至30倍的溶劑，在每種情況下，以使用的通式(iv)的溴氯枯烯計(jì)。
步驟(b)
將通式(v)的格氏化合物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)通式(ii)的5-氯-2-異丙基-苯甲醛通過(guò)與通式(vi)的二烷基甲酰胺的反應(yīng)進(jìn)行[方法(b)]。
方法(b)優(yōu)選在80℃至+120℃，特別優(yōu)選在-10℃至+70℃下進(jìn)行。
方法(b)通常在大氣壓下進(jìn)行。不過(guò)，也可在減壓下或高于大氣壓的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間不是關(guān)鍵，且反應(yīng)時(shí)間可選自一個(gè)小時(shí)和多個(gè)小時(shí)的范圍，這取決于批量大小和溫度。
當(dāng)進(jìn)行方法(b)時(shí)，1.0-5.0摩爾，優(yōu)選1.0-2摩爾，特別優(yōu)選1.0-1.5摩爾的通式(vi)的二烷基甲酰胺用于每摩爾通式(v)的格氏化合物。
反應(yīng)結(jié)束后，得到的反應(yīng)溶液可與水性礦物酸混合。以產(chǎn)率為85-95％的化學(xué)產(chǎn)率形成通式(ii)的5-氯-2-異丙基苯甲醛。
合適的用于方法(b)的溶劑是例如：脂族、脂環(huán)族或芳族烴，例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對(duì)二甲苯、均三甲苯；醚類(lèi)，例如乙基丙基醚、叔戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚和環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚。特別優(yōu)選的是使用四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚以及四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚與甲苯和/或二甲苯的混合物。根據(jù)方法(b)的反應(yīng)中使用的溶劑的量可在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，使用的溶劑的量的范圍為1倍至50倍的溶劑，特別優(yōu)選為2倍至40倍的溶劑，特別為2倍至30倍的溶劑，在每種情況下，以使用的通式(v)的格式化合物計(jì)。
步驟g：
通式(vii)的苯胺化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(viii)的銨鹽通過(guò)與礦物酸和/或有機(jī)酸的反應(yīng)進(jìn)行[方法(g)]。
方法(g)優(yōu)選在-30℃至+120℃，特別優(yōu)選在-10℃至+70℃下進(jìn)行。
方法(g)通常在大氣壓下進(jìn)行。不過(guò)，也可在減壓下或高于大氣壓的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間不是關(guān)鍵，且反應(yīng)時(shí)間可選自一個(gè)小時(shí)和多個(gè)小時(shí)的范圍，這取決于批量大小和溫度。
當(dāng)進(jìn)行方法(g)時(shí)，1.0-5.0摩爾，優(yōu)選1.0-4.0摩爾，特別優(yōu)選1.0-3.0摩爾的酸(h2so4,hcl,hbr,hco2h,ch3co2h,h3po4，特別優(yōu)選h2so4,hcl)用于每摩爾通式(vii)的苯胺化合物中。
合適的用于方法(g)的溶劑的例子是水；醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚類(lèi)，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚(dimethylglycoldiphenylether)、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚；脂族、脂環(huán)族或芳族烴類(lèi)，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工業(yè)級(jí)烴類(lèi)，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯；例如具有沸點(diǎn)在例如40-250℃范圍內(nèi)的含有石油溶劑油的組分、傘花烴、沸點(diǎn)在70-190℃的汽油精餾分、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、石油醚、溶劑輕油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯類(lèi)，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亞乙酯；以及脂族醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，以及正丁醇。上述提及的溶劑中，優(yōu)選醇類(lèi)，特別是甲醇、乙醇和水，尤其是水。
反應(yīng)結(jié)束后，得到的反應(yīng)溶液可直接進(jìn)行重氮化。銨鹽通常以定量化學(xué)產(chǎn)率形成。
步驟(h)
將通式(viii)的銨鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的重氮鹽(ix)通過(guò)與亞硝酸鹽或酯(nano2和/或kno2或c1-c20烷基亞硝酸酯,特別優(yōu)選nano2和/或kno2)的反應(yīng)進(jìn)行[方法(h)]。
方法(h)優(yōu)選在-30℃至+80℃，特別優(yōu)選在-10℃至+50℃下進(jìn)行。
方法(h)通常在大氣壓下進(jìn)行。不過(guò)，也可在減壓下或高于大氣壓的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間不是關(guān)鍵，且反應(yīng)時(shí)間可選自一個(gè)小時(shí)或多個(gè)小時(shí)的范圍，這取決于批量大小和溫度。
當(dāng)進(jìn)行方法(h)時(shí)，1.0-5.0摩爾，優(yōu)選1.0-2摩爾，特別優(yōu)選1.0-1.5摩爾的亞硝酸鹽或酯(nano2和/或kno2或c1-c20烷基亞硝酸酯，特別優(yōu)選nano2和/或kno2)用于每摩爾通式(viii)的銨鹽化合物中。
反應(yīng)結(jié)束后，得到的反應(yīng)溶液可直接進(jìn)行轉(zhuǎn)化成相應(yīng)通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯的反應(yīng)。通式(ix)的重氮鹽通常以量化的化學(xué)產(chǎn)率形成。
合適的用于方法(h)的溶劑的例子是水；有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、三氟乙酸或有機(jī)酸與水的混合物或含有有機(jī)溶劑的2相體系，所述有機(jī)溶劑例如醚，如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、環(huán)己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚；脂族、脂環(huán)族或芳族烴類(lèi)，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工業(yè)級(jí)烴類(lèi)，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯；例如具有沸點(diǎn)在例如40-250℃范圍內(nèi)的含有石油溶劑油的組分、傘花烴、沸點(diǎn)在70-190℃的汽油精餾分、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、石油醚、溶劑輕油、辛烷、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯；酯類(lèi)，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亞乙酯。上述提及的溶劑中，優(yōu)選是水與有機(jī)酸的混合物，特別優(yōu)選是水。根據(jù)方法(h)的反應(yīng)中使用的溶劑的量可在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，使用的溶劑的量的范圍為1倍至50倍的溶劑，特別優(yōu)選為2倍至40倍的溶劑，特別為2倍至30倍的溶劑，在每種情況下，以使用的通式(viii)的銨鹽計(jì)。
步驟(i)
將通式(ix)的重氮鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯可通過(guò)與氯化銅(i)和/或氯化銅(ii)或硫酸鐵(ii)、氯化鐵(ii)或氯化鈉或氯化鉀或前述提及的酸與鹽酸的混合物，特別優(yōu)選與氯化銅(i)、氯化鐵(ii)或硫酸鐵(ii)和鹽酸水溶液的組合的反應(yīng)進(jìn)行[方法(i)]。
方法(i)優(yōu)選在-30℃至+80℃，特別優(yōu)選在-10℃至+50℃下進(jìn)行。
方法(i)通常在大氣壓下進(jìn)行。不過(guò)，也可在減壓下或高于大氣壓的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間不是關(guān)鍵，且反應(yīng)時(shí)間可選自一個(gè)小時(shí)或多個(gè)小時(shí)的范圍，這取決于批量大小和溫度。
當(dāng)進(jìn)行方法(i)時(shí)，將1.0-5.0摩爾，優(yōu)選1.0-2摩爾，特別優(yōu)選1.0-1.5摩爾的氯化銅(i)和/或氯化銅(ii)、氯化鐵(ii)或硫酸鐵(ii)或氯化鈉或氯化鉀或前述提及的鹽的混合物用于每摩爾通式(ix)的重氮鹽中。
當(dāng)進(jìn)行方法(i)時(shí)，將1.0-5.0摩爾，優(yōu)選1.0-2摩爾，特別優(yōu)選1.0-1.5摩爾的hcl水溶液用于每摩爾通式(ix)的重氮鹽中。
合適的用于方法(i)的溶劑的例子是水；有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、三氟乙酸或有機(jī)酸與水的混合物或含有有機(jī)溶劑的2相體系，所述有機(jī)溶劑例如醚，如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、環(huán)己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚；脂族、脂環(huán)族或芳族烴類(lèi)，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工業(yè)級(jí)烴類(lèi)，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯；例如具有沸點(diǎn)在例如40-250℃范圍內(nèi)的含有石油溶劑油的組分、傘花烴、沸點(diǎn)在70-190℃的汽油精餾分、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、石油醚、溶劑輕油、辛烷、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯；酯類(lèi)，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亞乙酯。上述提及的溶劑中，優(yōu)選是水與有機(jī)酸的混合物，特別優(yōu)選是水。根據(jù)方法(i)的反應(yīng)中使用的溶劑的量可在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，使用的溶劑的量的范圍為1倍至50倍的溶劑，特別優(yōu)選為2倍至40倍的溶劑，特別為2倍至30倍的溶劑，在每種情況下，以使用的通式(ix)的重氮鹽計(jì)。
反應(yīng)結(jié)束后，可萃取通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯。以約60-92％的化學(xué)產(chǎn)率得到通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙基苯。
步驟(e)：
通式(x)的對(duì)-硝基枯烯的溴化形成相應(yīng)通式(xi)的2-溴-1-異丙基-4-硝基苯通過(guò)與例如n-溴代琥珀酰亞胺、二甲基二溴乙內(nèi)酰脲、二溴氰尿酸(dibromocyanuric)和三溴氰尿酸的溴化劑在硫酸、溴、溴和路易斯酸例如氯化鐵(iii)、溴化鐵(iii)、氯化鋁(iii)、溴化鋁(iii)、氯化鈦(iv)中的反應(yīng)進(jìn)行[方法(e)]。
方法(e)優(yōu)選在-20℃至+120℃，特別優(yōu)選在-10℃至+40℃下進(jìn)行。
方法(e)通常在大氣壓下進(jìn)行。不過(guò)，也可在減壓下或高于大氣壓的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間不是關(guān)鍵，且反應(yīng)時(shí)間可選自一個(gè)小時(shí)和多個(gè)小時(shí)的范圍，這取決于批量大小和溫度。
當(dāng)進(jìn)行方法(e)時(shí)，將0.4-1.4摩爾，優(yōu)選0.9-1.2摩爾，特別優(yōu)選0.50-0.65摩爾的二甲基二溴乙內(nèi)酰脲或0.4-2摩爾的溴與0.01-1摩爾的氯化鐵(iii)，優(yōu)選0.8-1.7摩爾的溴與0.05-0.8摩爾的氯化鐵(iii)，特別優(yōu)選0.8-1.4摩爾的溴與0.1-0.5摩爾的氯化鐵(iii)用于每摩爾通式(x)的對(duì)-硝基枯烯中。
當(dāng)進(jìn)行方法(e)時(shí)，在二溴乙內(nèi)酰脲的情況下，將1-6摩爾，優(yōu)選1.5-4摩爾，特別優(yōu)選2-3.5摩爾的硫酸用于每摩爾通式(x)的對(duì)對(duì)-硝基枯烯中，在溴與氯化鐵(iii)的情況下，該反應(yīng)在氯化脂族烴和/或芳族烴中進(jìn)行，特別優(yōu)選在沒(méi)有溶劑存在下進(jìn)行。
方法(e)的反應(yīng)可以大批量無(wú)需溶劑進(jìn)行，得到改善的空間產(chǎn)率。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)相分離分離硫酸，該硫酸任選地可再利用。粗制的通式(xi)的2-溴-1-異丙基-4-硝基苯用例如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉或碳酸鉀洗滌，得到產(chǎn)率為88-95％。在溴/氯化鐵(iii)情況下，將該混合物與水混合，隨后用有機(jī)溶劑萃取。以這種方式得到通式(xi)的2-溴-1-異丙基-4-硝基苯獲得非常好的產(chǎn)率(>90％)和純度而不需要進(jìn)一步后處理。
方法(e)也可在溶劑的存在下進(jìn)行。合適的溶劑例如脂族、脂環(huán)族或芳族鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷、腈例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或芐腈和水和脂族、脂環(huán)羧酸。特別優(yōu)選的是使用氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、乙酸、丙酸、丁酸、乙腈、丁腈和水。
步驟(f)：
將通式(xi)的溴硝基枯烯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(vii)的3-溴-4-異丙基苯胺通過(guò)與催化劑和氫的反應(yīng)進(jìn)行[方法(f)]。
可使用任何氫化催化劑作為催化氫化的催化劑，以還原通式(xi)的溴硝基枯烯。合適的催化劑任選地包括一種或多種負(fù)載在任意常規(guī)的無(wú)機(jī)載體上的元素周期表第8-10族的金屬?？赡艿氖?例如)貴金屬催化劑，例如釕催化劑、鈀催化劑、鉑催化劑和銠催化劑、阮內(nèi)(raney)鎳催化劑和阮內(nèi)鈷和林德拉(lindlar)催化劑。然而，除了這些非均相催化劑，氫化還可在均相催化劑上進(jìn)行，例如在威爾金森(wilkinson)催化劑上進(jìn)行。相應(yīng)的催化劑可以負(fù)載形式使用，例如負(fù)載在碳(炭或活性炭)、氧化鋁、二氧化硅、二氧化鋯、碳酸鈣或二氧化鈦上。此類(lèi)催化劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別優(yōu)選的是添加了或未添加路易斯酸的鈀催化劑和鉑催化劑，所述路易斯酸例如znx2(x＝cl,br,i)、氯化鋁(iii)、溴化鎂和氯化銅(i)和溴化銅(ii)。所述催化劑可以其水潤(rùn)濕形式和干燥形式使用。優(yōu)選多個(gè)反應(yīng)中重復(fù)使用所述催化劑。
在方法(f)中，以使用的通式(xi)的溴硝基枯烯計(jì)，使用的催化劑的濃度約為0.01-30重量％。優(yōu)選地，使用的催化劑的濃度約為0.1-5重量％，特別優(yōu)選約為0.1-2.0重量％。
所述催化氫化可在高于大氣壓下在高壓釜中進(jìn)行或在大氣壓下在氫氣氣氛中進(jìn)行。所述氫氣氣氛還可包含惰性氣體，例如氬氣或氮?dú)?。所述催化氫化?yōu)選在10-200℃下進(jìn)行，特別優(yōu)選10-150℃，非常特別優(yōu)選10-60℃。所述氫氣壓力通常為0.1-50巴，優(yōu)選0.1-30巴，特別優(yōu)選1-6巴。
通常，在存在溶劑(稀釋劑)的條件下實(shí)施用來(lái)使通式(xi)的溴硝基枯烯氫化的方法是有利的。優(yōu)選使用的溶劑的量能夠使得反應(yīng)混合物在整氫化個(gè)過(guò)程中保持容易攪動(dòng)。用于實(shí)施所述方法的可能的溶劑都是在該反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑，使用的溶劑類(lèi)型取決于進(jìn)行還原的方式。
可使用還原劑進(jìn)行該還原反應(yīng)，所述還原劑例如連二亞硫酸鈉、硫化鈉、硫化銨、二硫化鈉、水合肼(chem.rev.1965,65,51-68)、鐵與例如鹽酸、硫酸、乙酸、甲酸或路易斯酸的礦物酸的組合，所述路易斯酸例如硫酸鐵(ii)、氯化鐵(iii)、鋁化合物以及絡(luò)合物硼氫化物，例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、乙酰氧基硼氫化鈉和鋁酸鹽例如氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁。優(yōu)選為硫化鈉、二硫化鈉以及鐵與鹽酸。特別優(yōu)選硫化鈉和二硫化鈉。
方法(f)優(yōu)選在-30℃至+150℃，特別優(yōu)選在20℃至+100℃下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間不是關(guān)鍵，且反應(yīng)時(shí)間可選自一個(gè)小時(shí)和多個(gè)小時(shí)的范圍，這取決于批量大小和溫度。
當(dāng)進(jìn)行方法(f)時(shí)，將1.0-5.0摩爾的硫化鈉和/或二硫化鈉，優(yōu)選1.0-3.0摩爾的硫化鈉和/或二硫化鈉，特別優(yōu)選1.0-2.0摩爾的硫化鈉和/或二硫化鈉用于每摩爾通式(xi)的溴硝基枯烯。
合適的用于方法(f)的溶劑的例子是醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇和水；醚類(lèi)，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚(dimethylglycoldiphenylether)、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚；脂族、脂環(huán)族或芳族烴類(lèi)，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工業(yè)級(jí)烴類(lèi)，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯；例如具有沸點(diǎn)在例如40-250℃范圍內(nèi)的含有石油溶劑油的組分、傘花烴、沸點(diǎn)在70-190℃的汽油精餾分、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、石油醚、溶劑輕油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯類(lèi)，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亞乙酯；以及脂族醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，以及正丁醇。上述提及的溶劑中，優(yōu)選醇類(lèi)，特別是甲醇、乙醇、異丙醇與水的混合物。根據(jù)方法(i)的反應(yīng)中使用的溶劑的量可在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，使用的溶劑的量的范圍為1倍至50倍的溶劑，特別優(yōu)選為2倍至40倍的溶劑，特別為2倍至30倍的溶劑，在每種情況下，以使用的通式(xi)的溴硝基枯烯計(jì)。
反應(yīng)結(jié)束后，可萃取通式(vii)的3-溴-4-異丙基苯胺。以約60-85％的化學(xué)產(chǎn)率得到通式(vii)的3-溴-4-異丙基苯胺。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了使用通式(ii)-(xi)的化合物制備通式(i)的化合物。
具體實(shí)施方式
制備實(shí)施例
實(shí)施例1：通式(xi)的2-溴-1-異丙基-4-硝基苯
在5小時(shí)內(nèi)，將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(86.9g,0.298mol)以約5g的小份加入到對(duì)-硝基枯烯(x)(100g,0.581mol,gc純度96％)和硫酸(178g,1.743mol,98％強(qiáng)度)的溶液中。再將該混合物加熱至室溫，再攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)化合物倒入到200g冰水上并與二硫化鈉(15.1g,0.06mol)和甲苯(300g)混合。隨后分離各相。用5％強(qiáng)度的氫氧化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，并減壓蒸餾掉甲苯。得到淺黃色油狀物2-溴-1-異丙基-4-硝基苯(147g,93.6gc-％，基于面積，97％理論值)。
對(duì)-硝基枯烯(x)(50g,0.300mol,gc純度:99.1％)和氯化鐵(iii)的溶液加熱至40℃并在3小時(shí)內(nèi)滴加入溴(59.92g,0.375mol)。將該反應(yīng)物倒入120ml水中，滴加入亞硫酸氫鈉(在水中40％強(qiáng)度，20.81g，0.078mol)，并用100ml氯苯萃取該混合物。相分離后，用100ml5％強(qiáng)度的hcl水溶液洗滌氯苯相。減壓去除氯苯，得到黃色油狀物2-溴-1-異丙基-4-硝基苯(74.05g,96.9gc-％，基于面積,98％理論值)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):＝8.41(d,1h),8.14(dd,1h),7.45(d,1h),3.45(七重峰,1h),1.29(d,3h),1.27(d,3h)ppm。
gc-ms:m/ez＝245[m+]。
實(shí)施例2：通式(vii)的3-溴-4-異丙基苯胺
將硫化鈉(31.2g,0.24mol)與硫(7.7g,0.24mol)的溶液在80℃下攪拌15分鐘。隨后加熱異丙醇(160g)并在75℃下再攪拌該混合物15分鐘，最后在30分鐘內(nèi)滴加入2-溴-1-異丙基-4-硝基苯(xi)(50g,0.19mol)。再攪拌5小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。至于后處理，先將異丙醇蒸餾掉，用甲苯/氯苯萃取剩余的混合物。減壓蒸餾混合的有機(jī)相。得到紅色油狀物3-溴-4-異丙基苯胺(42g,91gc-％，基于面積,93％理論值)。
將2-溴-1-異丙基-4-硝基苯(xi)(20g,79.1毫摩爾,96.5gc％，基于面積)、甲醇(400ml)、碳上的鉑(1％的鉑、2％的礬，用水潤(rùn)濕)(1.0g,0.018毫摩爾)和二溴化鋅(90毫克,0.40毫摩爾)置于600ml高壓釜中。隨后用氮?dú)獯祾咴摳邏焊⒃谑覝叵掠脷錃庠鰤褐?巴。用硅藻土過(guò)濾該高壓釜中的物質(zhì)，用甲醇洗滌并減壓蒸餾掉溶劑。得到棕色油狀物3-溴-4-異丙基苯胺(17.1g,93lc-％，基于面積,98.3gc-％，基于面積，98％理論值)。
將2-溴-1-異丙基-4-硝基苯(xi)(20g,78.1毫摩爾,95.8gc％，基于面積)、甲醇(400ml)、碳上的鉑(5％的鉑，用硫處理，用水潤(rùn)濕)(1.0g,0.090毫摩爾)和二溴化鋅(265毫克,1.18毫摩爾)置于600ml高壓釜中。隨后用氮?dú)獯祾咴摳邏焊⒃谑覝叵掠脷錃庠鰤褐?巴。用硅藻土過(guò)濾該高壓釜中的物質(zhì)，用甲醇洗滌并減壓蒸餾掉溶劑。得到棕色油狀物3-溴-4-異丙基苯胺(17.4g,94.5lc-％，基于面積,97.7gc-％，基于面積，>99％理論值)。
通式(vii)的3-溴-4-異丙基苯胺
1hnmr(600mhz,(cdcl3):＝7.04(d,1h),6.89(d,1h),6.61(dd,1h),3.56(brs,2h),3.25(七重峰,1h),1.19(s,3h),1.18(s,3h)ppm。
gc-ms:m/e＝213[m+]。
將2-溴-1-異丙基-4-硝基苯(xi)(50g,0.192mol,93.5gc-％，基于面積)、100ml水、鐵粉(40.71g,0.718mol)加熱至70℃并在2小時(shí)內(nèi)加入鹽酸(193.7g,1.647mol,31％在水中)。隨后將混合物冷卻至0℃并抽濾該懸浮物。將得到溶劑在真空干燥烘箱中以50℃干燥過(guò)夜。得到淺棕色固體3-溴-4-異丙基苯胺鹽酸鹽(48g,純度:88.7％,含量:8.6％的鐵,88.7％理論值)。
通式(viii)的3-溴-4-異丙基苯胺鹽酸鹽
1h-nmr(600mhz,d4-meod):＝7.62(d,1h),7.52(d,1h),7.38(dd,1h),4.83(bs,2h),3.40(七重峰,1h),1.26(s,3h),1.25(s,3h)ppm。
實(shí)施例3：通式(iv)的2-溴-4-氯-1-異丙苯
在室溫下將鹽酸(152g,31％強(qiáng)度,1.29mol)滴加入3-溴-4-異丙基苯胺(vii)(100g,0.43mol)和水(150g)的懸浮液中。隨后將該懸浮液冷卻至5℃并在2小時(shí)內(nèi)滴加入亞硝酸鈉(32.7g,0.46mol)在水(140g)中的溶液。再攪拌1小時(shí)后，加入氨基磺酸(2.5g,0.026mol)。將氯化銅(i)(10.8g,0.11mol)、鹽酸(202g,31％,1.72mol)和水(75g)加入到第二燒瓶中，并在30分鐘內(nèi)滴加入事先形成的重氮鹽。再攪拌1.5小時(shí)后，用二氯甲烷(250g)萃取該混合物，分離該相并減壓蒸餾掉二氯甲烷。通過(guò)蒸餾來(lái)純化得到的粗制產(chǎn)物。得到無(wú)色油狀物2-溴-4-氯-1-異丙基苯(62.6g,94.8gc-％,基于面積,59％理論值)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):＝7.54(d,1h),7.24(dd,1h),7.19(d,1h),3.32(七重峰,1h),1.22(s,3h),1.21(s,3h)ppm。
gc-ms:m/z＝234[m+h]+。
實(shí)施例4：通式(ii)的5-氯-2-異丙基苯甲醛
將鎂(4.6g,0.189mol)與四氫呋喃(65ml)一起加入到反應(yīng)容器中并在攪拌下加熱至40℃。隨后滴加入約5％的2-溴-4-氯-1-異丙基苯(iv)(43g,0.180mol)在四氫呋喃(95ml)中的溶液。反應(yīng)開(kāi)始后，在1小時(shí)內(nèi)，將剩余的2-溴-4-氯-1-異丙基苯在四氫呋喃中的溶液在溫和回流下加入。隨后將該混合物冷卻至0℃并在1小時(shí)內(nèi)滴加入二甲基甲酰胺(13.8g.0.189mol)。將得到的反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，并以將溫度保持在低于30℃的方式加入鹽酸(86.7g,0.369mol)。隨后分離相并用甲苯(2×50ml)萃取。減壓蒸餾混合的有機(jī)相，并從異丙醇/水為4:1重結(jié)晶得到粗制產(chǎn)物。得到無(wú)色固體5-氯-2-異丙基苯甲醛(25.7g,99gc-％,基于面積,77％理論值)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):＝10.3(s,1h),7.78(d,1h),7.50(dd,1h),7.39(d,1h),3.89(七重峰.,1h),1.31(s,3h),1.29(s,3h)ppm。
gc-ms:m/e＝182[m+]。
實(shí)施例5：通式(iii)的n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺
將環(huán)丙胺(39.2g,0.69mol)加入到5-氯-2-異丙基苯甲醛(ii)(120g,0.65mol,99.6gc-％,基于面積)在甲醇(1200ml)的溶液中，在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。隨后減壓去除溶劑，得到淺黃色油狀物n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]-環(huán)丙胺(144g,99.2gc-％,基于面積,98.5％理論值)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):＝8.87(s,1h),7.69(t,1h),7.34(d,2h),3.48(七重峰.,1h),1.15(m,1h),1.26(s,3h),1.25(s,3h),0.95(m,4h)ppm。
gc-ms:m/e＝221[m+]。
以此方法得到的亞胺可如上所述分離?；蛘?，將其留在各自溶劑中，加入催化劑并注入氫氣，如下文所述：
實(shí)施例6：通式(i)的n-(5-氯-2-異丙基芐基)-環(huán)丙胺
將環(huán)丙胺(3.26g,0.057mol)加入到5-氯-2-異丙基苯甲醛(ii)(10g,0.054mol,99.3gc-％,基于面積)在甲醇(100ml)的溶液中，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。隨后加入在活性炭上的鉑(0.2g,5％pt,干燥的)，用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)容器并用氫氣增壓至6巴在最高25℃下保持8小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾該高壓釜中的物質(zhì)，用甲醇洗滌并減壓蒸餾掉溶劑。得到淺黃色油狀物n-(5-氯-2-異丙基芐基)環(huán)丙胺(9.8g,96.8gc-％,基于面積,78.0％理論值)。
將在活性炭上的鉑加入到n-[(5-氯-2-異丙基苯基)亞甲基]環(huán)丙胺(iii)(160.8g,0.725mol)在甲醇(1350ml)中的溶液中。隨后用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)容器并用氫氣增壓至6巴在最高25℃下保持8小時(shí)用硅藻土過(guò)濾該高壓釜中的物質(zhì)，用甲醇洗滌并減壓蒸餾掉溶劑。得到淺黃色油狀物通式(i)的n-(5-氯-2-異丙基芐基)環(huán)丙胺(153.5g,97.1gc-％,基于面積,91.9％理論值)。
1h-nmr(600mhz,dmso):＝7.36(d,1h),7.27(d,1h),7.23(dd,1h),3.76(s,2h),3.23(七重峰,1h),2.09(m,1h),1.18(s,3h),1.17(s,3h),0.37(m,2h),0.26(m,2h)ppm。
gc-ms:m/e＝223[m+]。
hplc-ms:m/e＝224[m+h]+。