本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物枸櫞酸托法替布的起始物料n-((3r,4r)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-n-甲基-7-對(duì)甲苯磺?；?7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制備方法。

背景技術(shù)：

托法替布是輝瑞公司研發(fā)的一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物，商品名xeljanz,屬于一種janus激酶抑制劑，用于對(duì)氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。n-((3r,4r)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-n-甲基-7-對(duì)甲苯磺?；?7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺是合成枸櫞酸托法替布關(guān)鍵起始物料。

輝瑞公司在專利wo2007012953中公布了一條制備路線（參見路線一）。該制備方法是用（4-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸甲酯（1）為起始原料，與芐溴反應(yīng)得到化合物2,化合物2在硼氫化鈉的作用下還原得到化合物3，化合物3經(jīng)手性銠的催化還原后，再用l-dtta成鹽提純得到關(guān)鍵中間體4,即是合成托法替布起始物料的關(guān)鍵手性中間體。該路線中制備關(guān)鍵中間體iv使用昂貴的手性銠催化劑，因此工業(yè)應(yīng)用極其有限。

另一篇專利wo200829237中合成路線是以3-氨基-4-甲基吡啶（5）為原料在2-甲基四氫呋喃中，與碳酸二甲酯反應(yīng)生成中間體6，vi在手性催化劑銠的作用下，發(fā)生氫化還原反應(yīng)，同時(shí)再引入芐基得到中間體7，然后7經(jīng)氫化鋁鋰的還原作用，得到中間體8，最后利用l-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸進(jìn)行手性拆分得到中間體(3r,4r)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺（4）。該路線第一步反應(yīng)中使用大量2-甲基四氫呋喃，該溶劑價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本增加。第二步反應(yīng)中催化加氫使用昂貴的手性催化劑銠，導(dǎo)致工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)困難。第三步反應(yīng)中使用氫化鋁鋰作為還原劑，該試劑易受潮氣影響發(fā)生分解，運(yùn)輸和儲(chǔ)存不方便，同時(shí)還會(huì)造成大量的工業(yè)廢水，增加環(huán)保壓力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明公開了一種托法替布起始物料n-((3r,4r)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-n-甲基-7-對(duì)甲苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，本方法合成路線巧妙地利用還原胺化構(gòu)建兩個(gè)手性中心，從而避免使用昂貴的手性催化劑，同時(shí)產(chǎn)品雜質(zhì)少，純度高，經(jīng)hplc檢測(cè)，純度≥99.0%。

該方法包括如下步驟：

1）起始原料4-甲基吡啶（vii）在丙酮中，與芐氯發(fā)生親核取代反應(yīng)后，濃縮至干，加入乙腈重結(jié)晶，抽濾，濾餅用少量的乙腈洗滌后，抽濾至干，40～50℃真空干燥即得4-甲基-1(芐基)-吡啶鹽酸鹽（vi）；

2）4-甲基-1(芐基)-吡啶鹽酸鹽（vi）在乙醇中，經(jīng)nabh4還原，反應(yīng)制得1-芐基-4-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶（v），用稀鹽酸淬滅反應(yīng)直至ph呈中性，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，減壓蒸干溶劑，得到黃色油狀物中間體v；

3）向中間體v在thf中，攪勻后滴加bf3·thf以及bh3·thf混合液，反應(yīng)結(jié)束后，再向反應(yīng)液中加入naoh水溶液，控制溫度，緩慢滴加h2o2，在此溫度下反應(yīng)制得中間體iv，在室溫條件下，用na2so3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，減壓蒸干溶劑，得到黃色油狀物中間體iv；

4）中間體iv在dmso中，在so3/py和三乙胺的作用下，反應(yīng)制得中間體iii，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入水，dcm萃取反應(yīng)液，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，減壓蒸干溶劑，得到中間體iii的粗產(chǎn)品，直接用于下一步反應(yīng);

5）中間體iii中加入乙醇以及醋酸，與甲胺發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，再向反應(yīng)體系中加入nabh4，發(fā)生還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢倒入水中，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，減壓蒸干溶劑，得到粗產(chǎn)品，直接溶于異丙醇中，加入l-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸水溶液，混合液加熱至回流，緩慢滴加甲醇至反應(yīng)液中，緩慢降溫至室溫，過(guò)濾得到白色固體，40～50℃真空干燥得雙-（3r,4r）-1-芐基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸鹽（ii）；

6）中間體ii中加入二氧六環(huán)、二異丙基乙基胺，攪拌溶解后加入4-氯吡咯并嘧啶，加熱回流，冷卻后將反應(yīng)液加入水中，用乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮物再經(jīng)乙腈重結(jié)晶，過(guò)濾干燥得到白色固體，即n-((3r,4r)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-n-甲基-7-對(duì)甲苯磺?；?7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（i）。

其反應(yīng)過(guò)程如下所示：

為更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，公開了步驟1）中所述的起始原料4-甲基吡啶。

進(jìn)一步公開了步驟1）中所述的起始原料4-甲基吡啶與芐氯發(fā)生反應(yīng)的溫度為50～56℃，優(yōu)選55℃，反應(yīng)時(shí)間為4～10h，優(yōu)選4h，減壓蒸餾溫度為40～45℃。

進(jìn)一步公開了步驟1）中所述的起始4-甲基吡啶和芐氯摩爾比為1:1.0~2.0，優(yōu)選1:1.5。

進(jìn)一步公開了步驟2）中所述的還原劑是nabh4。

進(jìn)一步公開了步驟2）中所述的中間體vi與nabh4的摩爾比為1:1.0~1.5，優(yōu)選1:1.2。

進(jìn)一步公開了步驟2）中所述的反應(yīng)溫度為10~30℃，優(yōu)選15℃，反應(yīng)時(shí)間為2~10h，優(yōu)選5h，稀鹽酸溶液的濃度為5~20%，優(yōu)選10%。

進(jìn)一步公開了步驟2）中所述的減壓蒸餾溫度為40～45℃。

進(jìn)一步公開了步驟3）中所述的中間體v、bf3·oet2和bh3·thf摩爾比為1：0.5~1.5：1.0~2.0，優(yōu)選1：1.0：1.5，反應(yīng)溫度10~30℃，優(yōu)選25℃，減壓蒸餾溫度為40～45℃。

進(jìn)一步公開了步驟3）中所述的中間體v、h2o2以及naoh摩爾比為1:1~3:1~3，優(yōu)選1：2：2，反應(yīng)溫度0~20℃，優(yōu)選10℃，h2o2濃度為30%，naoh溶液的濃度為30%，亞硫酸鈉溶液的濃度為30%。

進(jìn)一步公開了步驟4）中所述的中間體iv、so3/py以及三乙胺摩爾比為1:1~3:1~3優(yōu)選1：2：2，反應(yīng)溫度10~30℃，優(yōu)選25℃，減壓蒸餾溫度為40～45℃。

進(jìn)一步公開了步驟5）中所述的中間體iii與甲胺、醋酸、硼氫化鈉摩爾比為1:1~1.5:1~1.5:1~2，優(yōu)選1:1.5:1.2:1.5，反應(yīng)溫度為15~30℃，優(yōu)選25℃，減壓蒸餾溫度為30～40℃。

進(jìn)一步公開了步驟5）中所述的中間體iii與l-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸摩爾比為1:1~1.1，優(yōu)選1：1.1。

進(jìn)一步公開了步驟6）中所述的中間體ii與4-氯吡咯并嘧啶、二異丙基乙基胺摩爾比為1:1~1.5:2~4，優(yōu)選1：1.2：3。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：選擇4-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)六步反應(yīng)得到托法替布起始原料n-((3r,4r)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-n-甲基-7-對(duì)甲苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（i），相比于傳統(tǒng)工藝以（4-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸甲酯（1）或者3-氨基-4-甲基吡啶（5）作為起始原料，避免使用昂貴的手性催化劑銠催化加氫，降低生產(chǎn)成本的同時(shí)還降低了安全風(fēng)險(xiǎn)；整個(gè)方法反應(yīng)溫和，操作簡(jiǎn)單，環(huán)境友好，產(chǎn)品收率高，純度可以達(dá)到99.9%以上，滿足原料藥工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

附圖說(shuō)明：圖1為實(shí)施例1中化合物i的hplc譜；

圖2為實(shí)施例2中化合物i的hplc譜圖。

以下通過(guò)實(shí)施例形式再對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明內(nèi)。

實(shí)施例1

1、化合物iv的合成

500ml反應(yīng)瓶中加入4-甲基吡啶50g（1eq）、丙酮200ml和氯芐102g（1.5eq），開啟攪拌，保溫反應(yīng)4h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，降溫至室溫，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，再向濃縮液中加入乙腈200ml，升溫至回流，直至溶清后，緩慢降溫至0~5℃，在此溫度下攪拌2h，抽濾，濾餅用冷卻的乙腈洗滌兩次，抽干得到白色固體，將濾餅放置40～45℃真空干燥得到白色粉末106.1g，收率90%。

2、化合物v的合成

向1l反應(yīng)瓶中加入化合物vi100g（1.0eq）和乙醇400ml，開啟攪拌，降溫至15℃后，向反應(yīng)液中加入nabh420.7g（1.2eq），在此溫度條件下，攪拌5h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，再向反應(yīng)液中滴加10%稀鹽酸直至ph呈中性，再向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯200ml萃取兩次，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，得到黃色油狀物中間體v75g，收率88%。

3、化合物iv的合成

向500ml反應(yīng)瓶中加入中間體v70g（1.0eq）和thf280ml，在25℃條件下，攪拌30min，在此溫度條件下，緩慢滴加bf3·thf53g（1.0eq）以及bh3·thf48.2g（1.5eq）混合液，在25℃條件下反應(yīng)5h。tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，再向反應(yīng)液中加入10%naoh水溶液（30gnaoh溶于70g水中），將內(nèi)溫降至0℃，緩慢滴加30%h2o2水溶液84.7g（2.0eq），在10℃條件下，攪拌4h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，向反應(yīng)液中緩慢滴加30%na2so3水溶液157g，再用乙酸乙酯210ml萃取兩次，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，得到淡黃色油狀物中間體iv59.8g，收率78%。

4、化合物iii的合成

向1l反應(yīng)瓶中加入中間體iv50g（1.0eq）、dmso250ml和三乙胺49.3g（2.0eq），開啟攪拌，在25℃條件下，緩慢滴加so3/py77.5g（2.0eq），在此溫度下，攪拌5h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，向反應(yīng)液中加入水300ml，用dcm100ml萃取兩次，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，得到黃色油狀物中間體iii37.1g，收率75%。

5、化合物ii的合成

向1l反應(yīng)瓶加入中間體iii30g（1.0eq）、甲胺6.87g（1.5eq）、醋酸10.6g和乙醇150ml，在25℃條件下，攪拌3h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，再向反應(yīng)體系中加入nabh48.37g（1.5eq），在25℃條件下，攪拌4h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，向反應(yīng)液中緩慢加入水150ml，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液用二氯甲烷100ml萃取兩次，合并有機(jī)相，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，得到粗產(chǎn)品；向粗產(chǎn)品中加入異丙醇240ml和甲醇60ml，攪拌中加入l-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸水溶液27.2g（1.1eq），混合液加熱至回流3h，緩慢降溫至室溫，過(guò)濾得到白色固體，40～50℃真空干燥得雙-（3r,4r）-1-芐基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸鹽43.7g，收率36%。

6、化合物i的合成

向1l反應(yīng)瓶中加入化合物ii40g（1.0eq）、加入二氧六環(huán)240ml、二異丙基乙基胺18.8g（3.eq），攪拌溶解后加入4-氯吡咯并嘧啶17.9g（1.2eq），加熱回流4h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，冷卻后向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯120ml萃取二次，合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮物再經(jīng)乙腈160ml重結(jié)晶，過(guò)濾后濕品經(jīng)40～50℃真空干燥得到白色固體，即n-((3r,4r)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-n-甲基-7-對(duì)甲苯磺?；?7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺18.3g，收率77%。hplc檢測(cè)純度99.47%。hplc譜圖見圖1。

實(shí)施例2

1、化合物iv的合成

向1l反應(yīng)瓶中加入4-甲基吡啶100g（1eq）、丙酮400ml和氯芐204g（1.5eq），開啟攪拌，保溫反應(yīng)4h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，降溫至室溫，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，再向濃縮液中加入乙腈400ml，升溫至回流，直至溶清后，緩慢降溫至0~5℃，在此溫度下攪拌2h，抽濾，濾餅用冷卻的乙腈洗滌兩次，抽干得到白色固體，將濾餅放置40～45℃真空干燥得到白色粉末212.1g，收率90%。

2、化合物v的合成

向2l反應(yīng)瓶中加入化合物vi200g（1.0eq）和乙醇800ml，開啟攪拌，降溫至15℃后，向反應(yīng)液中加入nabh441.4g（1.2eq），在此溫度條件下，攪拌5h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，再向反應(yīng)液中滴加10%稀鹽酸直至ph呈中性，再向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯400ml萃取兩次，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，得到黃色油狀物中間體v150g，收率88%。

3、化合物iv的合成

向1l反應(yīng)瓶中加入中間體v140g（1.0eq）和thf560ml，在25℃條件下，攪拌30min，在此溫度條件下，緩慢滴加bf3·thf106g（1.0eq）以及bh3·thf96.4g（1.5eq）混合液，在25℃條件下反應(yīng)5h。tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，再向反應(yīng)液中加入10%naoh水溶液（60gnaoh溶于140g水中），將內(nèi)溫降至0℃，緩慢滴加30%h2o2水溶液169.4g（2.0eq），在10℃條件下，攪拌4h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，向反應(yīng)液中緩慢滴加30%na2so3水溶液314g，再用乙酸乙酯420ml萃取兩次，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，得到淡黃色油狀物中間體iv119.5g，收率78%。

4、化合物iii的合成

向2l反應(yīng)瓶中加入中間體iv100g（1.0eq）、dmso500ml和三乙胺98.6g（2.0eq），開啟攪拌，在25℃條件下，緩慢滴加so3/py155g（2.0eq），在此溫度下，攪拌5h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，向反應(yīng)液中加入水600ml，用dcm200ml萃取兩次，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，得到黃色油狀物中間體iii74.2g，收率75%。

5、化合物ii的合成

向2l反應(yīng)瓶加入中間體iii60g（1.0eq）、甲胺13.7g（1.5eq）、醋酸21.2g和乙醇300ml，在25℃條件下，攪拌3h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，再向反應(yīng)體系中加入nabh416.7g（1.5eq），在25℃條件下，攪拌4h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，向反應(yīng)液中緩慢加入水300ml，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液用二氯甲烷200ml萃取兩次，合并有機(jī)相，在外溫40~45℃條件下，減壓濃縮至干，得到粗產(chǎn)品；向粗產(chǎn)品中加入異丙醇480ml和甲醇120ml，攪拌中加入l-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸水溶液54.4g（1.1eq），混合液加熱至回流3h，緩慢降溫至室溫，過(guò)濾得到白色固體，40～50℃真空干燥得雙-（3r,4r）-1-芐基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸鹽87.4g，收率36%。

6、化合物i的合成

向2l反應(yīng)瓶中加入化合物ii80g（1.0eq）、加入二氧六環(huán)480ml、二異丙基乙基胺37.6g（3.eq），攪拌溶解后加入4-氯吡咯并嘧啶35.8g（1.2eq），加熱回流4h；tlc監(jiān)控反應(yīng)基本完成，冷卻后向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯240ml萃取二次，合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮物再經(jīng)乙腈320ml重結(jié)晶，過(guò)濾后濕品經(jīng)40～50℃真空干燥得到白色固體，即n-((3r,4r)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-n-甲基-7-對(duì)甲苯磺?；?7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺36.6g，收率77%。hplc檢測(cè)純度99.41%。hplc譜圖見圖2。