本發(fā)明涉及一類新的n-取代磺酰胺類化合物及其制備方法與應用。

背景技術：

磺胺類藥物是一類重要的化學合成治療藥，它有著廣泛的藥理活性，其可通過破壞微管蛋白生成、抑制細胞g1周期、抑制血管生成、抑制碳酸酐酶等作用機制發(fā)揮抗腫瘤活性；因此，制備新穎的n-取代磺酰胺類化合物具有重要的理論意義和實際應用價值。

技術實現要素：

本發(fā)明采用如下技術方案：

一種如式(ii)所示的n-取代磺酰胺類化合物：

式(ii)中r為c1～c10烷基、c4～c8雜芳基、c6～c10芳基或c6～c10取代芳基。

進一步，本發(fā)明所述r為噻吩基、苯基、鄰甲苯基、對氯苯基、對溴苯基或對碘苯基。

本發(fā)明還提供一種如式(ii)所示的n-取代磺酰胺類化合物的制備方法，其特征在于所述方法為：

將式(ⅲ)所示的n²，n²－二甲基－6－苯基－1，3，5－三嗪－2，4－二胺與式(i)所示的磺酰胺混合加入溶劑中，在銅鹽作用下，在60～150℃溫度下攪拌反應5～20小時，反應結束后，反應液后處理制得式(ii)所示的n-取代磺酰胺類化合物；所述n²，n²－二甲基－6－苯基－1，3，5－三嗪－2，4－二胺與式(i)所示磺酰胺物質的量比為1：1.0～3.0；所述溶劑為c6～c10芳烴類、c2～c6亞砜類或c3～c6酰胺類溶劑；

式(i)中，r與式(ii)中r相同。

進一步，本發(fā)明所述n²，n²－二甲基－6－苯基－1，3，5－三嗪－2，4－二胺與銅鹽物質的量比為1：0.1～2.0。

進一步，本發(fā)明所述銅鹽優(yōu)選為醋酸銅。

進一步，本發(fā)明所述溶劑優(yōu)選為甲苯、氯苯、二甲基亞砜或n,n-二甲基甲酰胺。

通常，本發(fā)明所述溶劑的體積用量以n²，n²－二甲基－6－苯基－1，3，5－三嗪－2，4－二胺的質量計為30～60ml/g。

進一步，本發(fā)明所述后處理為：反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮，柱層析分離，以體積比3:1的石油醚和丙酮混合液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到目標產物。

此外，本發(fā)明提供一種如式(ii)所示的芳基取代磺酰胺類化合物在制備抗菌藥物或抗菌劑中的應用。

更進一步，本發(fā)明所述的抗菌藥物為抑制大腸桿菌活性的藥物。

本發(fā)明開發(fā)了結構新穎的n-取代磺酰胺類化合物及其制備方法，該工藝反應條件溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè)應用前景。本發(fā)明所提供的n-取代磺酰胺類化合物顯示一定的抗菌活性，為新藥篩選及開發(fā)奠定了基礎，具有較好的實用價值。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。

實施例1：

將n²，n²－二甲基－6－苯基－1，3，5－三嗪－2，4－二胺(0.1051g，0.4883mmol)、苯磺酰胺(0.1594g，1.0141mmol)、cu(oac)2·h2o(0.0201g，0.1007mmol)在氯苯(3ml)中混合，在90℃條件下反應，tlc跟蹤監(jiān)測，反應20h，反應結束后，加水50ml，用二氯甲烷萃取(20ml×4)，合并有機層，濃縮，柱層析(洗脫劑為石油醚:丙酮＝3:1，v：v)，收集rf值0.3～0.35的洗脫液(tlc監(jiān)測，展開劑同洗脫劑)，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得目標化合物(ii-1)0.1250g，收率67％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ13.47(s,1h),8.41(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.79(dd,j＝8.6,1.4hz,2h),7.64(dd,j＝8.3,0.9hz,1h),7.49–7.44(m,1h),7.40–7.33(m,3h),7.06(td,j＝7.4,1.2hz,1h),5.20(s,2h),3.31(s,3h),3.21(s,3h).

實施例2：

將氯苯改為二甲基甲酰胺(6ml)，反應時間改為5h，其他操作同實施例1，得量0.0392g，收率21％。

實施例3：

將氯苯改為甲苯，溫度改為60℃，苯磺酰胺的量改為(0.04355g，0.507mmol)，其他操作同實施例1，得量0.028g，收率15％。

實施例4：

將氯苯改為二甲基亞砜，溫度改為150℃，cu(oac)2·h2o的量改為(0.2g，1.002mmol)，其他操作同實施例10，得量0.0243g，收率13％。

實施例5：

將cu(oac)2·h2o的量改為(0.0100g，0.0501mmol)，苯磺酰胺的量改為(0.1306g，1.521mmol)其他操作同實施例1，得量0.097g，收率52％。

實施例6：

將苯磺酰胺改為鄰甲苯磺酰胺(0.1735g，1.0133mmol)，其他操作同實施例1，制得目標化合物(ii-2)0.1360g，收率72％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ13.68(s,1h),8.48(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.44–7.37(m,2h),7.31–7.26(m,2h),7.21(d,j＝7.5hz,1h),7.01(td,j＝7.5,0.8hz,1h),5.20(s,2h),3.31(s,3h),3.20(s,3h),2.61(s,3h).

實施例7：

將苯磺酰胺改為對氯苯磺酰胺(0.1924g，1.0040mmol)，其他操作同實施例1，制得目標化合物(ii-3)0.1296g，收率67％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ13.41(s,1h),8.40(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.69(d,j＝8.6hz,2h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.38(td,j＝8.0,1.5hz,1h),7.33(d,j＝8.6hz,2h),7.10(td,j＝8.0,0.7hz,1h),5.18(s,2h),3.30(s,3h),3.21(s,3h).

實施例8：

將苯磺酰胺改為對溴苯磺酰胺((0.2380g，1.0081mmol)，其他操作同實施例1，制得目標化合物(ii-4)0.1403g，收率63％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ13.41(s,1h),8.40(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.63-7.60(m,3h),7.50(d,j＝8.6hz,2h),7.38(td,j＝8.0,1.6hz,1h),7.10(td,j＝8.0,1.0hz,1h),5.16(s,2h),3.30(s,3h),3.21(s,3h).

實施例9：

將苯磺酰胺改為對碘苯磺酰胺(0.2890g，1.0209mmol)，其他操作同實施例1，制得目標化合物(ii-5)0.1622g，收率66％。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.53(s,1h),8.32(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.85(d,j＝8.6hz,2h),7.51–7.47(m,2h),7.46(d,j＝8.6hz,2h),7.20(s,2h),7.15(td,j＝8.0,1.2hz,1h),3.20(s,3h),3.15(s,3h).

實施例10：

將苯磺酰胺改為2-噻吩磺酰胺(0.3302g，2.0230mmol)，其他操作同實施例1，制得目標化合物(ii-6)0.1511g，收率41％。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.78(s,1h),8.37(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.86(dd,j＝4.9,1.3hz,1h),7.64(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.54(dd,j＝3.8,1.3hz,1h),7.50(td,j＝8.0,1.6hz,1h),7.19-7.15(m,3h),7.05(dd,j＝4.9,3.8hz,1h),3.20(s,3h),3.14(s,3h)

實施例11：對大腸桿菌(e.coli,ec)的體外抑菌活性測試

采用擴散法(打孔法)研究了目標化合物在濃度為10mg/ml時對大腸桿菌(e.coli,ec)的體外抑菌作用。

方法：用滅過菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字對稱打6個孔，用無菌微量注射器分別加入100μl質量濃度為10mg/ml的樣品二甲基亞砜溶液，并以氨芐青霉素為對照品。將培養(yǎng)皿置于恒溫(28℃)培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，取出觀察有無抑菌作用，結果見表2。

表2化合物濃度為10mg/ml體外抗菌活性