技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種α-酮苯丙氨酸鈣【又名2-氧-3-苯基-丙酸鈣】的工業(yè)生產(chǎn)方法,屬于藥物生產(chǎn)工藝創(chuàng)新(有機(jī)化合物)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
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α-酮苯丙氨酸鈣是人體必需氨基酸即苯丙氨酸生物合成的前體，是復(fù)方α-酮酸片的重要原料。復(fù)方α-酮酸片用于尿毒癥治療，為腎病患者提供必需氨基酸并盡量減少氨基氮的攝入，α-酮酸作為人體的正常代謝物種類之一，還可以直接用于某些尿毒癥的治療，酮基或羥氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此可減少尿素合成，目前，復(fù)方α-酮酸制劑聯(lián)合低蛋白飲食治療在減輕尿毒癥患者的癥狀，減慢腎功能惡化方面已經(jīng)發(fā)揮了良好的作用。因此α-酮苯丙氨酸鈣在治療尿毒癥疾病方面，具有重大的醫(yī)學(xué)療效作用。

現(xiàn)有α-酮苯丙氨酸鈣【2-氧-3-苯基-丙酸鈣】合成方法包括：

反應(yīng)：以苯乙酸為原料，與氰代磷酸二乙酯反應(yīng)，再經(jīng)水解、氧化和成鹽反應(yīng)得到酮苯丙氨酸鈣。該方法存在起始原料苯乙酸、試劑氰代磷酸二乙酯價(jià)格較高，不易獲得；反應(yīng)步驟多、收率低，使得生產(chǎn)成本相對較高，不適合規(guī)?；a(chǎn)。

反應(yīng)式如下：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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基于上述制備方法所存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，避免劇毒的二氧化砷和氰代磷酸催化劑的使用，以得到更高純度及收率的α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法。

本發(fā)明反應(yīng)過程如下：

步驟1：芐基海因的制備：

苯甲醛與乙內(nèi)酰脲為原料，在甘氨酸、強(qiáng)堿和有機(jī)醇催化劑催化作用下，升溫至90-95℃條回流反應(yīng)8小時(shí)；降溫至15-20℃析晶，離心漂洗得到芐基海因，產(chǎn)品純度高，摩爾收率達(dá)99％，環(huán)合反應(yīng)的溶液含有的催化劑可循環(huán)套用10批次。

步驟1中：

所述催化劑為甘氨酸、強(qiáng)堿和有機(jī)醇。

步驟1的有機(jī)堿和有機(jī)醇可循環(huán)套用，最高可循環(huán)套用10批次。

步驟2：α-酮基-β-甲基戊酸鈉的制備：

將芐基海因投入氫氧化鈉堿液中，升溫回流反應(yīng)1小時(shí)，加入鹽酸酸化，脫色過濾，冷凍析晶，采用新型隔板隔膜壓濾機(jī)壓濾，同時(shí)使用純化水和甲醇混合溶液洗滌，得到高純度的α-酮基-β-甲基戊酸鈉，純度高達(dá)99.5％以上。

步驟2中：

所述的濾餅洗滌溶液為純化水和甲醇的混合溶液。

步驟2的反應(yīng)溫度為95-105℃。

步驟2的溶劑為水和甲醇混合液。

步驟2的后處理采用新型隔板隔膜壓濾機(jī)壓濾。

步驟3：α-酮苯丙氨酸鈣的制備：

在甲醇和純化水混合溶劑中，α-酮基-β-甲基戊酸鈉和醋酸鈣等比例反應(yīng)，提高了產(chǎn)品的純度和收率，純度高達(dá)99.9％以上，收率達(dá)94.8％。】所述的反應(yīng)體系為純化水和甲醇的混合體系，也是生成α-酮苯丙氨酸鈣的反應(yīng)體系。

步驟3中：

步驟3的反應(yīng)溫度為45-55℃。

本發(fā)明涉及的反應(yīng)式為：

縮合：

水解、酸化：

成鈣鹽：

本發(fā)明的生產(chǎn)工藝與改進(jìn)前相比，其hplc結(jié)果對比如下：

表1：hplc結(jié)果(面積％)

本發(fā)明的有益效果為：

1、采用甘氨酸、強(qiáng)堿和有機(jī)醇為催化劑，無毒、環(huán)境不污染，母液可循環(huán)套用10次，可以嚴(yán)格控制廢水的產(chǎn)生；

2、水解采用循環(huán)回流常壓反應(yīng)，易操作控制，副反應(yīng)少、過程易操作，結(jié)晶得到的α-酮基-β-甲基戊酸鈉，經(jīng)過甲醇洗滌后使用隔板隔膜壓濾機(jī)壓濾，壓濾得到的α-酮基-β-甲基戊酸鈉折干率高，母液及母液含有的雜質(zhì)含量低，大大提高了α-酮基-β-甲基戊酸鈉純度和生產(chǎn)能力；

3、在甲醇和純化水混合溶劑中，α-酮基-β-甲基戊酸鈉和醋酸鈣等比例反應(yīng)，提高了產(chǎn)品的純度和收率，純度高達(dá)99.9％以上，收率達(dá)94.8％。

以下結(jié)合具體實(shí)施方式對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例一：

反應(yīng)1：芐基海因的制備

苯甲醛與乙內(nèi)酰脲為原料，在甘氨酸、強(qiáng)堿和有機(jī)醇催化劑催化作用下，升溫至90-95℃條回流反應(yīng)8小時(shí)；降溫至15-20℃析晶，離心漂洗得到芐基海因，產(chǎn)品純度99.5％以上，摩爾收率達(dá)99％，環(huán)合反應(yīng)的溶液含有的催化劑可循環(huán)套用10批次。

反應(yīng)2：α-酮基-β-甲基戊酸鈉的制備

將芐基海因投入氫氧化鈉堿液中，升溫回流反應(yīng)1小時(shí)，加入鹽酸酸化，脫色過濾，冷凍析晶，采用新型隔板隔膜壓濾機(jī)壓濾，同時(shí)使用純化水和甲醇混合溶液洗滌，得到高純度的α-酮基-β-甲基戊酸鈉，純度高達(dá)99.5％以上。

反應(yīng)3：α-酮苯丙氨酸鈣【2-氧-3-苯基-丙酸鈣】的制備

在甲醇和純化水混合溶劑中，α-酮基-β-甲基戊酸鈉和醋酸鈣等比例反應(yīng)，提高了產(chǎn)品的純度和收率，純度高達(dá)99.9％以上，含水33.3％，收率達(dá)94.8％。

實(shí)施例二：

本實(shí)施例制備方法和工藝同實(shí)例一，所不同之處在反應(yīng)1中，采用醋酐和氫氧化鈉做催化劑，環(huán)合反應(yīng)制備的到芐基海因的純度為97.5％，收率92.6％

實(shí)施例三：

本實(shí)施例制備方法和工藝同實(shí)例一，所不同之處在反應(yīng)2中，采用常規(guī)離心，得到的α-酮基-β-甲基戊酸鈉干濕重52％，純度87.5％，收率為86.6％。

實(shí)施例四：

本實(shí)施例制備方法和工藝同實(shí)例一，所不同之處在反應(yīng)3中，采用純化水作為反應(yīng)體系，得到α-酮苯丙氨酸鈣【2-氧-3-苯基-丙酸鈣】純度99.0％，含水47％，收率達(dá)90.8％，且不易干燥。