本發(fā)明涉及小分子化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種以2-鹵代苯乙醇為初始原料，經(jīng)過與偶氮二甲酸二酯、亞銅離子反應(yīng)并最終脫保護(hù)制得1,2,3,4-四氫噌啉的方法。
背景技術(shù)：
胺可以是看作氨分子中的h被烴基取代的衍生物，是有機(jī)含氮化合物中最重要的一大類。胺及其衍生物廣泛存在于自然界中，具有極重要的生理活性和生物活性，如蛋白質(zhì)、核酸、許多激素、抗生素和生物堿等都是胺的復(fù)雜衍生物，臨床上使用的大多數(shù)藥物也是胺或者胺的衍生物，因此胺及其衍生物常被作為一種重要的藥物中間體，在醫(yī)藥研發(fā)過程中具有不可替代的作用。
1,2,3,4-四氫噌啉含有一個(gè)苯環(huán)和兩個(gè)性質(zhì)差異較大的亞氨基，可以在苯環(huán)和兩個(gè)不同的亞氨基上分別進(jìn)行修飾，從而得到不同的醫(yī)藥中間體或者活性化合物，因此是一個(gè)應(yīng)用前景非常廣的中間體。
現(xiàn)有文獻(xiàn)ames；kucharska,journalofthechemicalsociety,1962,p.1509.報(bào)道了1,2,3,4-四氫噌啉的兩種制備方法：一種是以4-羥基噌啉為原料，用四氫鋁鋰還原，在乙二醇二甲醚中加熱回流得到產(chǎn)物；另外一種方法是以3-羥基噌啉為原料，用四氫鋁鋰還原，在乙二醇二甲醚中加熱回流得到產(chǎn)物。這兩種方法使用的原料昂貴，且使用危險(xiǎn)試劑四氫鋁鋰為還原劑，后處理困難且容易發(fā)生爆炸危險(xiǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本申請(qǐng)人提供了一種1,2,3,4-四氫噌啉的制備方法。本發(fā)明方法以2-鹵代苯乙醇為原料經(jīng)過三步反應(yīng)合成得到1,2,3,4-四氫噌啉，該方法原料易得，價(jià)格便宜，而且避免使用危險(xiǎn)試劑四氫鋁鋰，后處理簡單，安全性好。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種1,2,3,4-四氫噌啉的制備方法，按照下述流程制備：
其中，x為氯、溴或碘；r為c1-5的直鏈或支鏈烷基或芐基；
所述制備方法的具體步驟如下：
(1)2-鹵代苯乙醇(2)與偶氮二甲酸二酯類化合物(3)，反應(yīng)得到n,n’雙甲酸酯基保護(hù)的2-鹵代苯乙基肼即化合物4；
(2)然后，n,n’雙甲酸酯基保護(hù)的2-鹵代苯乙基肼(4)在亞銅離子催化下閉環(huán)反應(yīng)得到n,n’雙甲酸酯基保護(hù)的3,4-二氫噌啉即化合物5；
(3)最后，n,n’雙甲酸酯基保護(hù)的3,4-二氫噌啉(5)脫保護(hù)制得化合物1即1,2,3,4-四氫噌啉。
步驟(1)所述的反應(yīng)過程為：將2-鹵代苯乙醇(2)溶于溶于溶劑中形成0.01-0.2g/ml的溶液，再加入1-3當(dāng)量的偶氮二甲酸二酯類化合物(3)和1-3當(dāng)量的三苯基磷，在0-30℃條件下反應(yīng)1-12h，反應(yīng)結(jié)束后，加水稀釋，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有機(jī)相依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮除去溶劑，再經(jīng)過柱層析或重結(jié)晶制得n,n’雙甲酸酯基保護(hù)的2-鹵代苯乙基肼(4)。所述的溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或多種。
步驟(2)中所述反應(yīng)過程為：將n,n’雙甲酸酯基保護(hù)的2-鹵代苯乙基肼(4)溶于溶劑中形成0.01-0.2g/ml的溶液，依次加入0.05-0.2當(dāng)量的鹵化亞銅，0.05-0.2當(dāng)量的n,n’-二甲基乙二胺和1-3當(dāng)量的堿，在惰性氣體保護(hù)下加熱到80-140℃反應(yīng)4-12h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過濾，濾液濃縮后經(jīng)柱層析純化得到n,n’雙甲酸酯基保護(hù)的3,4-二氫噌啉即化合物5。
所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或多種；所述堿為碳酸鉀或碳酸銫固體。
步驟(3)中所述脫保護(hù)是指通過酸或堿催化水解或者催化加氫反應(yīng)去除氨基的保護(hù)基。
本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：
本方法使用的原料簡單易得，原料成本是已有文獻(xiàn)的約1/100；整個(gè)工藝過程都使用常規(guī)試劑，沒有使用強(qiáng)氧化性或強(qiáng)還原性的試劑，反應(yīng)條件溫和，安全性高，后處理簡單。
附圖說明
圖1為本發(fā)明示意圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述。
實(shí)施例1
一種1,2,3,4-四氫噌啉的制備方法，所述制備方法的具體步驟如下：
(1)稱量2-溴代苯乙醇10.0g于100ml單口瓶中，加入60ml二氯甲烷室溫?cái)嚢枞芙?，依次加入偶氮二甲酸二乙?.7g和三苯基磷固體14.3g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h，反應(yīng)液依次用50ml1mol/l的稀鹽酸洗滌一次，50ml飽和碳酸氫鈉洗滌一次，100ml飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑得到28.5g粗品。粗品用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶得到11.2g白色固體，即為n,n’-二乙氧基甲?；?2-溴代苯乙基肼，產(chǎn)率61％。lcms(esi):m/z359,361(m+h)+。1h-nmr(400mhz,dmso)δ9.62(s,1h),7.59(d,j＝7.7hz,1h),7.41(s,1h),7.30(t,j＝7.4hz,1h),7.17(td,j＝7.7,1.7hz,1h),4.13–4.01(m,4h),3.86(s,1h),3.71–3.53(m,1h),3.00–2.80(m,2h),1.25–1.12(m,6h).
(2)稱量步驟(1)制得的n,n’-二乙氧基甲酰基-2-溴代苯乙基肼5.0g于100ml單口瓶中，加入30ml1,4-二氧六環(huán)溶解，依次加入cui0.14g，n,n’-二甲基乙二胺60mg和碳酸銫5.0g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)過夜，冷卻到室溫，墊硅藻土過濾，濾液濃縮后過柱，用pe:ea＝20:1洗脫得到3.2g白色固體，即為1,2-二乙氧基甲?；?1,2,3,4-四氫噌啉，產(chǎn)率82％，lcms(esi):m/z279(m+h)+。1h-nmr(400mhz,dmso)δ7.58(t,j＝7.0hz,1h),7.38–7.17(m,2h),7.16–7.05(m,1h),4.47–3.83(m,5h),3.56-3.43(m,1h),3.05-2.93(m,1h),2.89–2.74(m,1h),1.34-0.95(m,6h).
(3)稱量步驟(3)制得的1,2-二乙氧基甲酰基-1,2,3,4-四氫噌啉1.0g，溶于10ml甲醇中，加入10ml10％的氫氧化鈉室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)液旋蒸除去甲醇，加入10ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取(10ml*3)，有機(jī)相用1mhcl洗滌(20ml*2)，合并酸洗水相，用碳酸鈉固體調(diào)節(jié)ph＝9-10，再用乙酸乙酯萃取(20*3)，有機(jī)相用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得到310mg無色油狀物，即所述1,2,3,4-四氫噌啉，產(chǎn)率64％，lcms(esi):m/z135(m+h)+.1h-nmr(400mhz,dmso)δ9.35(s,1h),7.59(t,j＝7.0hz,1h),7.39–7.16(m,2h),7.14–6.98(m,1h),5.21(s,1h),3.35-3.15(m,2h),3.05-2.93(m,1h),2.89–2.74(m,1h)。
實(shí)施例2
一種1,2,3,4-四氫噌啉的制備方法，所述制備方法的具體步驟如下：
(1)稱量2-溴代苯乙醇1.0g于100ml單口瓶中，加入20ml乙酸乙酯室溫?cái)嚢枞芙?，依次加入偶氮二甲酸二異丙基?.5g和三苯基磷固體2.6g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液依次用30ml1mol/l的稀鹽酸洗滌一次，30ml飽和碳酸氫鈉洗滌一次，30ml飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑得到4.5g粗品。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用pe:ea＝20:1洗脫得到1.6g白色固體，即n,n’-二異丙氧基甲?；?2-溴代苯乙基肼，產(chǎn)率83％。lcms(esi):m/z387,389(m+h)+。
(2)稱量步驟(1)制得的n,n’-二異丙氧基甲?；?2-溴代苯乙基肼1.0g于100ml單口瓶中，加入20mldmf溶解，依次加入cubr100mg，n,n’-二甲基乙二胺50mg和碳酸銫1.7g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到120℃反應(yīng)7h，冷卻到室溫，加入100ml水稀釋，用ea萃取(50ml*3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后過柱，用pe:ea＝20:1洗脫得到520mg白色固體，即1,2-二異丙氧基甲?；?1,2,3,4-四氫噌啉，產(chǎn)率65％，lcms(esi):m/z307(m+h)+。
(3)稱量步驟(2)制得的1,2-二異丙氧基甲?；?1,2,3,4-四氫噌啉1.0g，溶于10mlthf中，加入10ml10％的氫氧化鋰50℃攪拌過夜，反應(yīng)液旋蒸除去thf，加入10ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取(10ml*3)，有機(jī)相用1mhcl洗滌(20ml*2)，合并酸洗水相，用碳酸鈉固體調(diào)節(jié)ph＝9-10，再用乙酸乙酯萃取(20*3)，有機(jī)相用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得到330mg無色油狀物，即得所述1,2,3,4-四氫噌啉，產(chǎn)率76％，lcms(esi):m/z135(m+h)+。
實(shí)施例3
一種1,2,3,4-四氫噌啉的制備方法，所述制備方法的具體步驟如下：
(1)稱量2-碘代苯乙醇1.0g于100ml單口瓶中，加入20mlthf室溫?cái)嚢枞芙?，依次加入偶氮二甲酸二叔丁?.8g和三苯基磷固體3.2g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h，反應(yīng)液依次用1mol/l的稀鹽酸20ml洗滌一次，20ml飽和碳酸氫鈉洗滌一次，20ml飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑得到5.8g粗品。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用pe:ea＝20:1洗脫得到1.6g白色固體，即n,n’-二叔丁氧基甲酰基-2-碘代苯乙基肼，產(chǎn)率86％。lcms(esi):m/z463(m+h)+。
(2)稱量步驟(1)制得的n,n’-二叔丁氧基甲?；?2-碘代苯乙基肼1.0g于100ml單口瓶中，加入40ml乙腈溶解。依次加入cucl50mg，n,n’-二甲基乙二胺40mg和碳酸鉀0.9g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)過夜，冷卻到室溫，墊硅藻土過濾，濾液濃縮后過柱，用pe:ea＝20:1洗脫得到510mg白色固體，即1,2-二叔丁氧基甲?；?1,2,3,4-四氫噌啉，產(chǎn)率70％，lcms(esi):m/z335(m+h)+。
(3)稱量步驟(2)制得的1,2-二叔丁氧基甲酰基-1,2,3,4-四氫噌啉400mg，加入5ml7mhcl/meoh，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h，反應(yīng)液直接旋干得到245mg淺黃色固體，即所述1,2,3,4-四氫噌啉，收率99％，lcms(esi):m/z135(m+h)+。
實(shí)施例4
一種1,2,3,4-四氫噌啉的制備方法，所述制備方法的具體步驟如下：
(1)稱量2-氯代苯乙醇1g于100ml單口瓶中，加入20mldmf室溫?cái)嚢枞芙狻Ｒ来渭尤肱嫉姿岫S酯2.8g和三苯基磷固體2.6g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。將反應(yīng)液倒入150ml冷水中，有固體析出，過濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析純化，用pe:ea＝20:1-10:1洗脫得到1.1g白色固體，即n,n’-二芐氧基甲?；?2-氯代苯乙基肼，產(chǎn)率39％。lcms(esi):m/z439,441(m+h)+。
(2)稱量步驟(1)制得的n,n’-二芐氧基甲酰基-2-氯代苯乙基肼1.0g于100ml單口瓶中，加入20mldmso溶解。依次加入cui90mg，n,n’-二甲基乙二胺40mg和碳酸銫2.2g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)過夜，冷卻到室溫，加入100ml水稀釋，用ea萃取(50ml*3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后過柱，用pe:ea＝30:1-20:1洗脫得到630mg白色固體，即1,2-二芐氧基甲?；?1,2,3,4-四氫噌啉，產(chǎn)率68％，lcms(esi):m/z403(m+h)+。
(3)稱量步驟(2)制得的1,2-二芐氧基甲?；?1,2,3,4-四氫噌啉500mg，加入10ml甲醇溶解，再加入50mg10％的pd/c，氫氣氛下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h，反應(yīng)液過濾旋干得到160mg無色油狀物，即所述1,2,3,4-四氫噌啉，收率97％，lcms(esi):m/z135(m+h)+。