本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種藥物共晶的晶型及其制備方法和藥物組合物。

背景技術(shù)：

中國(guó)專利cn101098689a公開了一種ahu-377與纈沙坦的共晶復(fù)合物(lcz696)，化學(xué)名為[3-((1s，3r)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(s)-3’-甲基-2’-(戊?；鵾2”-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三鈉半五水合物，同時(shí)公開了該復(fù)合物的晶型及無(wú)定形物，而且公開了該共晶的制備方法(需要加入晶種而得到)。

此外，中國(guó)專利申請(qǐng)cn201510384430.2公開了一種lcz696共晶的制備方法，將精制的纈沙坦與ahu377五鈉半五水合物按摩爾比1∶1混合值得。

中國(guó)專利申請(qǐng)cn201510317119.6也公開了一種lcz696共晶的制備方法，將ahu377在乙腈和15ml異丙醇混合溶劑中加入纈沙坦升溫至50～55℃，攪拌至溶清；保溫和攪拌下滴入氫氧化鈉水溶液，加入丙酮拌析晶經(jīng)干燥得到lcz696白色粉末狀固體再經(jīng)正丁醇和鄰二甲苯混合溶劑、活性炭加熱回流，析晶，干燥后即得lcz696純品。

對(duì)于lcz696而言，本領(lǐng)域存在著這樣的需求：適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)、理化性能優(yōu)異的新晶型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶的新晶型，成功地克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。

本發(fā)明的目的是提供一種ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶的晶型。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述晶型的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供包含上述晶型的藥物組合物。

具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶的晶型，使用cu-ka輻射，其x-射線衍射(xrpd)圖中，以度表示的2θ±0.1在4.20、5.20、8.36、9.94、12.52、14.98、16.98、17.82、18.10、18.82、19.42、20.04、20.82、22.68、25.20和27.12處有衍射峰。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶的晶型，使用cu-ka輻射，其x-射線衍射(xrpd)圖中，在d值為21.0、17.0、10.6、8.9、7.1、5.9、5.2、5.0、4.9、4.7、4.6、4.4、4.3、3.9、3.5和3.3處有衍射峰。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶的晶型，使用cu-ka輻射，其x-射線衍射(xrpd)圖具有下列的衍射峰：

。

另一方面，本發(fā)明提供了上述ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶新晶型的制備方法，包括如下步驟：

(1)將ahu-377鈣鹽加入乙酸乙酯和鹽酸中，20-30℃攪拌至全溶，保溫?cái)嚢瑁窒?，?jīng)后處理得ahu-377游離酸；

(2)將步驟(1)得到的ahu-377游離酸加入丙酮中，再加入纈沙坦，室溫?cái)嚢?；滴加氫氧化鈉水溶液，保溫?cái)嚢琛?/p>

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶新晶型的制備方法，其中，步驟(1)中ahu-377鈣鹽與步驟(2)中纈沙坦的摩爾比為2∶1。

第三方面，本發(fā)明提供了包含上述ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶新晶型的藥物組合物以及藥用輔料。這里，所述的藥用輔料可選自賦形劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和潤(rùn)滑劑中一種或多種。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶新晶型藥物組合物，其中，所述賦形劑包括但不限于：微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣、木糖醇；優(yōu)選微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇，用量范圍10％～80％。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶新晶型藥物組合物，其中，所述粘合劑包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、黃原膠、海藻酸鈉；優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素，用量范圍2％～20％。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶新晶型藥物組合物，其中，所述崩解劑包括但不限于：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮；優(yōu)選低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用量范圍1％～30％。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶新晶型藥物組合物，其中，所述助流劑和潤(rùn)滑劑包括但不限于：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、氫化植物油、富馬酸硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸；用量范圍0.1％～10％。

在本發(fā)明中實(shí)施例1和2的ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶新晶型在和上述要用輔料以一定比例混合制成的膠囊或采用直壓制得的片劑在ph6.8的緩沖鹽條件下具有30分鐘內(nèi)大于85％以上的良好的溶出度。

在本發(fā)明中實(shí)施例1和2的ahu377纈沙坦三鈉半五水合物共晶新晶型在和上述要用輔料以一定比例混合制成的膠囊或壓制的片劑，在40度加速條件下考察3個(gè)月，掃描其x-rpd圖譜保持一致。

在本發(fā)明中，本發(fā)明所涉及的x-粉末衍射測(cè)試儀器及測(cè)試條件為：陽(yáng)極轉(zhuǎn)靶x-射線衍射儀d/max-2500/pc型(日本理學(xué))；銅靶、石墨單色器、管電壓40kv、管電流100ma、發(fā)散狹縫與防散射狹縫均為1°、接收狹縫為0.3mm、掃描速度5°/min、掃描范圍3～40°。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，下列實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定，同時(shí)根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，采用等同替換修改而得到的技術(shù)方案仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

1將ahu-377鈣鹽4.3g中加入乙酸乙酯40ml，1n鹽酸40ml，20-30℃攪拌至全溶，保溫?cái)嚢?0min，分相，有機(jī)相用水50ml*3洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾濃干，得ahu-377游離酸。

2向ahu-377游離酸中加入丙酮60ml，并在瓶外做標(biāo)記，繼續(xù)加入丙酮20ml，并做標(biāo)記，加入纈沙坦4.35g，室溫?cái)嚢?min，慢慢加入1.18g氫氧化鈉的2ml水溶液，保溫?cái)嚢?.5h(大量白色固體析出)。

3將反應(yīng)液升溫至40-45℃，加入乙酸乙酯40ml，保溫?cái)嚢?.5h，40℃減壓濃縮體積至約80ml，再次于40-45℃加入乙酸乙酯60ml，保溫?cái)嚢?.5h，減壓濃縮體積至約60ml，再次于40-45℃下加入乙酸乙酯80ml，保溫?cái)嚢?.5h，減壓濃縮至體積約60ml，保溫?cái)嚢?.5h，降溫至25-30℃，保溫?cái)嚢?h，抽濾，乙酸乙酯淋洗，濾餅于35℃真空干燥至恒重，得白色固體8.5g，收率88％?？ㄊ戏y(cè)得水分：5.3％；

實(shí)施例2

1將ahu-377鈣鹽13.9g中加入乙酸乙酯65ml，1n鹽酸65ml，20-30℃攪拌至全溶，保溫?cái)嚢?0min，分相，有機(jī)相用水50ml*3洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾濃干，得ahu-377游離酸。

2向ahu-377游離酸中加入丙酮140ml，纈沙坦14g，室溫?cái)嚢?min，慢慢加入3.8g氫氧化鈉的24.5ml水溶液，保溫?cái)嚢?.5h。

3將上述反應(yīng)液40℃減壓濃縮至干，得到玻璃狀粘稠物，再次加入丙酮140ml，室溫下攪拌析晶(大量白色固體析出)，保溫?cái)嚢?h，抽濾，丙酮淋洗，35℃減壓干燥至恒重，得到白色固體25.7g，收率83％?？ㄊ戏y(cè)得水分：5.1％。