本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種甲巰咪唑的制備方法。

背景技術(shù)：

甲巰咪唑又名他巴唑，化學(xué)名為1-甲基咪唑-2-硫醇，為抗甲狀腺藥物，其作用機(jī)制是抑制甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化物酶，從而阻礙吸聚到甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及絡(luò)氨酸的偶聯(lián)，阻礙甲狀腺素(t4)和三碘甲狀腺原氨酸(t3)的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到b淋巴細(xì)胞合成抗體，降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性t細(xì)胞恢復(fù)正常。適用于各種類型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，其作用較丙硫氧嘧啶強(qiáng)(劑量為丙硫氧嘧啶的1/10，但效力為20倍)，且奏效快而代謝慢，維持時(shí)間長(zhǎng)。

中國(guó)專利cn201210531795.x中公開(kāi)了一種工業(yè)化制備甲巰咪唑的方法；醋酸乙烯酯與溴素反應(yīng)得到溴代乙醛縮二乙醇，再與甲胺水溶液高壓反應(yīng)，經(jīng)二氯甲烷萃取得到甲氨基乙醛縮二乙醇，然后在酸性條件下與硫氰酸環(huán)合，得到甲巰咪唑，此方法與工藝匯編中甲巰咪唑工藝路線一致。

《全國(guó)原料藥工藝匯編》中的合成方法有兩種，其中一種路線采用溴代乙醛縮二乙醇，與cn201210531795.x的路線一致，溴代乙醛縮二乙醇在氯化亞銅催化下與甲胺水溶液作用胺化得到甲氨基乙醛縮二乙醇(收率40-50％)，甲氨基乙醛縮二乙醇與硫氰酸作用得到產(chǎn)品(收率31-50％)；在合成溴代乙醛縮二乙醇時(shí)用到了溴素，胺化反應(yīng)后處理用苯來(lái)提取產(chǎn)物，對(duì)環(huán)境和操作人員傷害極大，另外此路線中其中間體都為乙醛縮二乙醇，與乙醛縮二甲醇比較(同重量同收率情況下，乙醛縮二甲醇可以得到更多產(chǎn)品)，其成本較高。另外一種路線采用氯代乙醛縮二甲醇為原料，與甲胺甲醇溶液在130℃下胺化，后處理加入碳酸鉀后用苯提取，濃縮后蒸餾得到甲胺乙醛縮二甲醇(收率74％)，與硫氰酸環(huán)合得到甲巰咪唑，后處理蒸餾除去大部分水，冷卻結(jié)晶。在實(shí)際操作過(guò)程中苯提取效率很低，對(duì)環(huán)境不友好。

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)甲巰咪唑，主要采用溴代乙醛縮二乙醇，收率較低，生產(chǎn)成本高；如采用氯代乙醛縮二甲醇生產(chǎn)，中間體甲胺基乙醛縮二甲醇用苯提取很困難，需要多次重復(fù)提取，并且國(guó)內(nèi)原料藥生產(chǎn)已經(jīng)不允許苯等高毒性的一類溶劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種成本低，路線短，操作簡(jiǎn)便，對(duì)環(huán)境友好，能得到高質(zhì)量甲巰咪唑的生產(chǎn)方法。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

一種甲巰咪唑的制備方法，包括以下步驟：

1)將氯代乙醛縮二甲醇與甲胺甲醇溶液在125-135℃下進(jìn)行氨解反應(yīng)，反應(yīng)完成后，加入堿金屬的醇鹽進(jìn)行中和反應(yīng)，過(guò)濾、蒸餾去除甲醇，減壓蒸餾得中間體甲胺基乙醛縮二甲醇，反應(yīng)式如下：

2)將硫氰酸鈉和步驟1)得到的甲胺基乙醛縮二甲醇加入到純化水中，室溫下滴加鹽酸，50-60℃反應(yīng)12-15h，反應(yīng)完成后減壓蒸餾去除水，加入乙酸乙酯和干燥劑加熱回流30min，熱過(guò)濾，將濾液加熱蒸餾至剩余至1/3體積乙酸乙酯，冷卻結(jié)晶，得到純度大于99.5％的甲巰咪唑。反應(yīng)式如下：

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟1)中，所述甲胺甲醇為33％的甲胺甲醇溶液，所述氯代乙醛縮二甲醇與甲胺甲醇的摩爾比為1:3-1:18。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟1)中，所述氯代乙醛縮二甲醇與甲胺甲醇的摩爾比為1:6-1:15，優(yōu)選為1:13。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟1)中，所述堿金屬的醇鹽為甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀或乙醇鋰。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟1)中的中和反應(yīng)的反應(yīng)條件是：0-5℃保溫2-3小時(shí)。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟2)的干燥劑為氯化鈣、無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟2)中的硫氰酸鈉和甲胺基乙醛縮二甲醇的摩爾比為(1.1-1.5)：1。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟2)中的硫氰酸鈉和甲胺基乙醛縮二甲醇的摩爾比為1.4:1。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟2)中鹽酸加入量為甲胺基乙醛縮二甲醇的1.05-1.2倍摩爾量，優(yōu)選1.07-1.1倍摩爾量。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟2)中冷卻結(jié)晶的反應(yīng)條件為：冷卻至0℃，0-5℃保溫2-3小時(shí)。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟2)得到甲巰咪唑純品的純度大于99.5％。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明的甲巰咪唑的制備方法，該制備方法的成本低，路線短，操作簡(jiǎn)便，對(duì)環(huán)境友好，同時(shí)，通過(guò)該方法能夠得到高質(zhì)量甲巰咪唑。

附圖說(shuō)明

圖1為根據(jù)本發(fā)明的制備方法制備得到的甲巰咪唑的質(zhì)譜圖。

圖2為根據(jù)本發(fā)明的制備方法制備得到的甲巰咪唑的h-nmr氫核磁共振譜。

圖3為根據(jù)本發(fā)明的制備方法制備得到的甲巰咪唑的c-nmr碳核磁共振譜。

具體實(shí)施方式

下面對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述，以便于進(jìn)一步理解本發(fā)明。

以下實(shí)施例中所有使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。

以下實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可通過(guò)商業(yè)途徑獲得。

實(shí)施例1

1)甲氨化：高壓釜中加入氯代乙醛縮二甲醇3.00kg、33％的甲胺甲醇溶液30kg，關(guān)閉高壓釜閥門(mén)，加熱升溫至130-135℃，壓力最高1.2mpa，然后持續(xù)降低，保溫反應(yīng)6小時(shí)，降溫至25℃，壓至中和罐。攪拌下降溫到10℃以下，滴加40％甲醇鈉甲醇溶液3.26kg，0-5℃保溫2-3小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用甲醇洗滌，濾液轉(zhuǎn)移至蒸餾罐。常壓蒸餾甲醇，至不再蒸出，改為減壓蒸餾，開(kāi)啟鹽水冷凝收集中間體，收集52-60℃/24mmhg餾分，得到2.51kg甲胺基乙醛縮二甲醇，gc檢測(cè)純度為94.6％，收率83.1％。

2)環(huán)合：

將1.44kg硫氰酸鈉和8.9kg純化水投入到環(huán)合反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢柘氯芙?，加?.60kg甲胺縮醛甲醇，攪拌下室溫滴加鹽酸(濃度36％-40％)1.44kg，控制溫度在30℃以下，約一小時(shí)滴加完畢，ph值為1-2，于50-60℃反應(yīng)13小時(shí)，降至室溫靜置8小時(shí)。減壓蒸餾去除水，加入5l乙酸乙酯和500g無(wú)水硫酸鈉，回流30分鐘，熱過(guò)濾。將濾液加熱蒸餾，約剩余三分之一的乙酸乙酯，冷卻至0℃，0-5℃保溫2-3小時(shí)，過(guò)濾，冷乙酸乙酯洗滌，真空烘干得到甲巰咪唑0.86kg，產(chǎn)率為59.3％。gc測(cè)定，產(chǎn)品純度99.5％

實(shí)施例2

1)甲氨化：

高壓釜中加入氯代乙醛縮二甲醇3.00kg、33％甲胺甲醇溶液30kg，關(guān)閉高壓釜閥門(mén)，加熱升溫至120-125℃，壓力最高1.0mpa，然后持續(xù)降低，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫至25℃，壓至中和罐。攪拌下降溫到10℃以下，滴加40％甲醇鈉甲醇溶液3.26kg，0-5℃保溫2-3小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用甲醇洗滌，濾液轉(zhuǎn)移至蒸餾罐。常壓蒸餾甲醇，至不再蒸出，改為減壓蒸餾，開(kāi)啟鹽水冷凝收集中間體，收集52-60℃/24mmhg餾分，得到2.22kg甲胺基乙醛縮二甲醇，gc檢測(cè)純度為93.7％，收率72.5％。

2)環(huán)合：

1.44kg硫氰酸鈉和8.9kg純化水投入到環(huán)合反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢柘氯芙?，加?.60kg甲胺縮醛甲醇，攪拌下室溫滴加鹽酸(濃度36％-40％)1.38kg，控制溫度在30℃以下，約一小時(shí)滴加完畢，ph值為1-2，于50-60℃反應(yīng)13小時(shí)，降至室溫靜置8小時(shí)。減壓蒸餾去除水，加入5l乙酸乙酯和500g無(wú)水硫酸鈉，回流30分鐘，熱過(guò)濾。將濾液加熱蒸餾，約剩余三分之一的乙酸乙酯，冷卻至0℃，0-5℃保溫2-3小時(shí)，過(guò)濾，冷乙酸乙酯洗滌，真空烘干得到甲巰咪唑0.80kg，產(chǎn)率為55.1％。gc測(cè)定產(chǎn)品純度98.7％。

實(shí)施例3

1)甲氨化：

高壓釜中加入氯代乙醛縮二甲醇3.00kg，33％甲胺甲醇溶液30kg，關(guān)閉高壓釜閥門(mén)，加熱升溫至145-150℃，壓力最高1.7mpa，然后持續(xù)降低，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫至25℃，壓至中和罐。攪拌下降溫到10℃以下，滴加40％甲醇鈉甲醇溶液3.26kg，0-5℃保溫2-3小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用甲醇洗滌，濾液轉(zhuǎn)移至蒸餾罐。常壓蒸餾甲醇，至不再蒸出，改為減壓蒸餾，開(kāi)啟鹽水冷凝收集中間體，收集52-60℃/24mmhg餾分，得到2.53kg甲胺基乙醛縮二甲醇，gc檢測(cè)純度為93.5％，收率82.7％。

2)環(huán)合：

1.44kg硫氰酸鈉和8.9kg純化水投入到環(huán)合反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢柘氯芙猓尤?.60kg甲胺縮醛甲醇，攪拌下室溫滴加鹽酸1.59kg，控制溫度在30℃以下，約一小時(shí)滴加完畢，ph值為1-2，于50-60℃反應(yīng)13小時(shí)，降至室溫靜置8小時(shí)。減壓蒸餾去除水，加入5l乙酸乙酯和500g無(wú)水硫酸鈉，回流30分鐘，熱過(guò)濾。將濾液加熱蒸餾，約剩余三分之一的乙酸乙酯，冷卻至0℃，0-5℃保溫2-3小時(shí)，過(guò)濾，冷乙酸乙酯洗滌，真空烘干得到甲巰咪唑0.82kg，產(chǎn)率為56.5％。gc測(cè)定產(chǎn)品純度98.6％。

雖然本發(fā)明已以實(shí)施例公開(kāi)如上，然其并非用于限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，均可作各種不同的選擇和修改，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求書(shū)及其等同形式所限定。