本發(fā)明涉及一種合成依非韋倫中間體的方法，屬于有機(jī)化學(xué)催化領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

依非韋倫(efavirenz)是一種抗艾滋病毒非核普類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由默克公司研制開(kāi)發(fā)，是國(guó)際上首選的抗艾滋病病毒藥物，其研制也受到很大的重視，其英文名為：(4s)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2h-3,1-benzoxazin-2-one，中文名為(4s)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1,4-二氫-4-(三氟甲基)-2h-3,1-苯并惡嗪-2-酮，分子式為：c14h9clf3no2，相對(duì)分子質(zhì)量為315.678，cas登記號(hào)為154598-52-4，外觀為類(lèi)白色粉末，熔點(diǎn)為139-141℃。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。

依非韋倫的合成是由中間體(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇與三光氣以甲苯為溶劑，碳酸鈉為酸中和劑，反應(yīng)得到，反應(yīng)結(jié)束后將甲苯蒸出，加入甲醇溶解，再滴加水至產(chǎn)品析出，烘干后得成品依非韋倫。

中間體(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

當(dāng)前依非韋倫的中間體的合成非常重要，它的合成方法也很多，文獻(xiàn)(angew.chem.,int.ed.,1999,38,711.)報(bào)道了一種合成方法，如下所示：

該法合成依非韋倫關(guān)鍵中間體有以下幾個(gè)缺點(diǎn)：(1)所用溶劑選用四氫呋喃時(shí)，四氫呋喃與水的互溶度高，除水后容易再次吸水且要進(jìn)行麻煩且危險(xiǎn)的鈉絲除水；(2)鋅試劑使用二乙基鋅，價(jià)格昂貴，不利于工業(yè)生產(chǎn)；(3)采用大量的有機(jī)配體進(jìn)行反應(yīng)，大大增加了成本；(4)采用乙醚或四氫呋喃為溶劑時(shí)，反應(yīng)時(shí)需要補(bǔ)充大量的溶劑來(lái)溶解環(huán)丙乙炔氯化鎂和稀釋反應(yīng)液。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是：為了克服上述中存在的問(wèn)題，提供了一種操作流程短，綠色環(huán)保的，低成本的依非韋倫中間體的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用了下述技術(shù)方案：一種合成依非韋倫中間體的方法，其特征在于，通過(guò)如下步驟實(shí)現(xiàn)：

1)在無(wú)機(jī)堿和溶劑存在的條件下，加入配置好的新戊醇、甲苯和(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇混合液，攪拌，降溫，再加入鋅鹽或銅鹽，經(jīng)反應(yīng)得到的配位化合物溶液中加入環(huán)丙乙炔溴化鎂，繼續(xù)反應(yīng)，降溫，加入4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，-5～2℃保溫10～20小時(shí)，至反應(yīng)結(jié)束；

所述4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺：無(wú)機(jī)堿：鋅鹽或銅鹽：(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇：新戊醇：環(huán)丙乙炔溴化鎂的摩爾比為1：(8-10)：(1-1.5)：(0.2-0.4)：(0.8-1)：(1-1.5)；

2)繼續(xù)向步驟1)所得反應(yīng)液中加入溶劑，然后轉(zhuǎn)移至裝有質(zhì)子源的容器中淬滅，攪拌后分離有機(jī)相和水相，干燥有機(jī)相，減壓濃縮，得到晶體后重結(jié)晶得到1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇的消旋體粉末；

3)向步驟2)消旋體粉末中加入極性有機(jī)溶劑和l-氨基酸，加熱攪拌，拆分后降溫結(jié)晶，得到晶體后重結(jié)晶得到白色的粉末。

按上述方案：所述的環(huán)丙乙炔溴化鎂的制備方法是：在容器中加入金屬鎂和溶劑，加入溴乙烷反應(yīng)引發(fā)后，在40～45℃下加入溴丁烷與溶劑的混合液，加入完畢后，在40～45℃保溫反應(yīng)3～4小時(shí)，再降溫至10℃以下，緩慢滴加環(huán)丙乙炔，加完后，在10～15℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，所得環(huán)丙乙炔溴化鎂放置備用；所述金屬鎂：溴丁烷：環(huán)丙乙炔的摩爾比為l：(0.8-1)：(0.7-1)。

按上述方案：所述的環(huán)丙乙炔溴化鎂中采用的溶劑為2-甲基四氫呋喃。

按上述方案：步驟2)所述質(zhì)子源選自水、稀鹽酸、稀硫酸、醋酸、甲酸、飽和氯化銨水溶液或者檸檬酸水溶液。

按上述方案：步驟3)所述極性有機(jī)溶劑選自正己烷、正庚烷、乙酸丙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯中的一種或幾種的混合。

按上述方案：步驟3)所述l-氨基酸為l-脯氨酸、l-蘇氨酸、l-谷氨酸、l-賴(lài)氨酸中的一種或幾種的混合。

按上述方案：步驟3)所述加熱攪拌溫度為60～70℃，攪拌時(shí)間為1～3小時(shí)。

按上述方案：步驟1)所述的無(wú)機(jī)堿選自氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀；所述的鋅鹽或銅鹽選自zncl2、znbr2、znf2、cucl2、cubr2、cucl或cubr。

按上述方案：步驟1)所述的加入4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺后的反應(yīng)溫度0～2℃，反應(yīng)時(shí)間10～15小時(shí)。

按上述方案：步驟3)所述極性有機(jī)溶劑的添加量為每克消旋體需要10～20ml，l-氨基酸添加量至少為消旋體的質(zhì)量的10％。

本發(fā)明使用2-甲基四氫呋喃為溶劑，其不溶于水，易于回收，不需要像四氫呋喃一樣除水；在保證產(chǎn)率和ee值的情況下降低成本，鋅試劑不局限于使用二乙基鋅，也包括銅試劑；本實(shí)驗(yàn)還使用助劑新戊醇代替三氟乙醇；而且本實(shí)驗(yàn)使用無(wú)機(jī)堿代替三乙胺等有機(jī)堿提供堿性環(huán)境；直接使用少量的有機(jī)配體參與反應(yīng)，得到的外消旋體用l-氨基酸拆分，直接降低了成本。應(yīng)用本發(fā)明的方法，依非韋倫關(guān)鍵中間體(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇路線如下所示：

本發(fā)明提供了新的用于依非韋倫關(guān)鍵中間體(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇加成反應(yīng)的方法，而且直接使用4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺來(lái)參與反應(yīng)，縮短了工藝流程。該合成工藝條件溫和，操作比較簡(jiǎn)便，綠色環(huán)保；和傳統(tǒng)的溶劑相比，2-甲基四氫呋喃不易吸水，易于保存，其與水不能形成共沸物，簡(jiǎn)化了純化過(guò)程，更有利于回收套用；實(shí)驗(yàn)使用少量的配體，由于空間位阻效應(yīng)不足，難以形成單一的s型產(chǎn)物，但是得到的消旋體產(chǎn)率較高，消旋體經(jīng)拆分得到較純的s型產(chǎn)物，降低了成本，經(jīng)濟(jì)高效。

本發(fā)明的有益效果在于：與己有的合成方法相比，本發(fā)明工藝采用2-甲基四氫呋喃為溶劑，使用4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺來(lái)合成依非韋倫關(guān)鍵中間體(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇，縮短了工藝流程，其產(chǎn)品的ee值大于98％，化學(xué)收率大于42％，使用了少量的配體也降低了生產(chǎn)成本。另外，避免了使用二乙基鋅和環(huán)丙乙炔鋰等危險(xiǎn)試劑，而使用便宜的鋅鹽或銅鹽和環(huán)丙乙炔溴化鎂來(lái)參與反應(yīng)，達(dá)到效果要好一些，整個(gè)生產(chǎn)工藝操作簡(jiǎn)便、環(huán)保且高效，有益于開(kāi)展大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。

實(shí)施例1

在圓底燒瓶中加入3.2g鎂屑和10ml的2-甲基四氫呋喃，加入溴乙烷反應(yīng)引發(fā)后，控溫在40℃，滴加17.8g溴丁烷與40ml的2-甲基四氫呋喃的混合液。加入完畢后，在40℃保溫反應(yīng)3小時(shí)，再降溫至10℃以下。緩慢滴加8.5g環(huán)丙乙炔，加完后，在10～15℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，制備好的環(huán)丙乙炔溴化鎂格式液放置備用。在另一圓底燒瓶中投入32.4g氫化鉀，加入30ml的2-甲基四氫呋喃。加完后降溫至10℃。控制20℃以內(nèi)加入配好的新戊醇(8.8g)，甲苯(20g)和(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(7g)混合液，混合均勻后備用，加入完畢后在10～15℃攪拌2小時(shí)。然后降溫至-15℃，加入17g氯化鋅，加完后升溫至25℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)，之后降溫至13℃。往前述合成的配位化合物溶液中加入制備好的環(huán)丙乙炔溴化鎂格式液，控制內(nèi)溫14℃，加入完畢后在此溫度保溫?cái)嚢?小時(shí)。降溫至-11℃，加入22.4g的4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺，在2℃保溫?cái)嚢杓s10小時(shí)，至反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入80ml甲苯，然后轉(zhuǎn)移至裝有400ml飽和檸檬酸的燒瓶中淬滅，攪拌后分離有機(jī)相和水相，干燥有機(jī)相，并在50℃下減壓蒸餾，得到消旋體后，加入240ml正庚烷和13gl-蘇氨酸，加熱至70℃后攪拌1小時(shí)，拆分后降溫結(jié)晶，得到晶體后用二甲苯重結(jié)晶得到白色粉末12.17g，收率為42％，ee值為98.1％。

實(shí)施例2

在圓底燒瓶中加入3.84g鎂屑和10ml的2-甲基四氫呋喃，加入溴乙烷反應(yīng)引發(fā)后，控溫在40℃，滴加21g溴丁烷與40ml的2-甲基四氫呋喃的混合液。加入完畢后，在43℃保溫反應(yīng)2小時(shí)，再降溫至10℃以下。緩慢滴加10.2g環(huán)丙乙炔，加完后，在15℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，制備好的環(huán)丙乙炔溴化鎂格式液放置備用。在另一圓底燒瓶中投入24g氫化鈉，加入30ml的2-甲基四氫呋喃。加完后降溫至10℃?？刂?0℃以內(nèi)加入配好的新戊醇(10.73g)，甲苯(20g)和(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(8g)混合液，混合均勻后備用，加入完畢后在14℃攪拌2小時(shí)。然后降溫至-15℃，加入21g氯化銅，加完后升溫至28℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)，之后降溫至14℃。往前述合成的配位化合物溶液中加入制備好的環(huán)丙乙炔溴化鎂格氏液，控制內(nèi)溫15℃，加入完畢后在此溫度保溫?cái)嚢?小時(shí)。降溫至-10℃，加入26.83g的4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺，在0℃保溫?cái)嚢杓s12小時(shí)，至反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入150ml甲苯，然后轉(zhuǎn)移至裝有400ml飽和氯化銨的燒瓶中淬滅，攪拌后分離有機(jī)相和水相，干燥有機(jī)相，并在50℃下減壓蒸餾，得到消旋體后，加入280ml正庚烷和14.5gl-蘇氨酸，加熱至65℃后攪拌1.5小時(shí)，拆分后降溫結(jié)晶，得到晶體后用石油醚重結(jié)晶得到白色的粉末14.81g，收率為42.6％，ee值為98.9％。

實(shí)施例3

在圓底燒瓶中加入5.96g鎂屑和10ml的2-甲基四氫呋喃，加入溴乙烷反應(yīng)引發(fā)后，控溫在41℃，滴加34.1g溴丁烷與50ml的2-甲基四氫呋喃的混合液。加入完畢后，在42℃保溫反應(yīng)2小時(shí)，再降溫至5℃以下。緩慢滴加15.9g環(huán)丙乙炔，加完后，在15℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，制備好的環(huán)丙乙炔溴化鎂格式液放置備用。在另一圓底燒瓶中投入36.7g氫化鈉，加入60ml的2-甲基四氫呋喃。加完后降溫至10℃。控制20℃以內(nèi)加入配好的新戊醇(16.4g)，甲苯(20g)和(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(13.1g)混合液，混合均勻后備用，加入完畢后在13℃攪拌2小時(shí)。然后降溫至-15℃，加入31.7g氯化鋅，加完后升溫至26℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)，之后降溫至10℃。往前述合成的配位化合物溶液中加入制備好的環(huán)丙乙炔溴化鎂格式液，控制內(nèi)溫11℃，加入完畢后在此溫度保溫?cái)嚢?小時(shí)。降溫至-10℃，加入41.6g的4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺，在1℃保溫?cái)嚢杓s15小時(shí)，至反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入180ml甲苯，然后轉(zhuǎn)移至裝有400ml飽和檸檬酸的燒瓶中淬滅，攪拌后分離有機(jī)相和水相，干燥有機(jī)相，并在50℃下減壓蒸餾，得到消旋體后，加入280ml正己烷和21gl-谷氨酸，加熱至70℃后攪拌1小時(shí)，拆分后降溫結(jié)晶，得到晶體后用二甲苯重結(jié)晶得到白色的粉末23.12g，收率為42.91％，ee值為99.2％。