本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體涉及一種泊沙康唑中間體的合成方法。

背景技術(shù)：

泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，于2006年在fda上市的第二代三唑類抗真菌藥物。泊沙康唑(posaconazole)化學名為4-[4-[4-[4-[[(3r,5r)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2s,3s)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，抗菌譜廣，對于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強大的抑制活性；尤其是對比較罕見、但威脅生命的真菌疾病(接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等)也有效。因此主要用于多種對兩性霉素不能耐受或難治性成人侵襲性真菌感染的治療和預防。

現(xiàn)有技術(shù)中主要采用中間體ⅰ和中間體ⅱ合成，所述中間體ⅰ和中間體ⅱ的化學方程式如下：

其中，2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛作為合成中間體ⅱ的一個重要中間體，占有很大一部分成本，式(1)為2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛作為合成中間體ⅱ的反應方程。

具體地，現(xiàn)有合成2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛的工藝需超低溫，不易控制，，經(jīng)多步反應而得到，路線長，消耗和廢棄都較高。式(2)為現(xiàn)有合成2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛的工藝：

式(2)中，標號tm對應的化合物為2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有合成2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛的工藝，經(jīng)多步反應而得到，路線長，消耗和廢棄都較高，目的在于提供一種泊沙康唑中間體的合成方法，用到酶催化，條件溫和，步驟縮短，減少物料消耗，廢物也相對降低，降低生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種泊沙康唑中間體的合成方法，所述泊沙康唑中間體為2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛(tm)，通過采用化合物(a)和甲酰基在有溶劑中進行縮合反應，將縮合反應物進行提純處理制得固體化合物(b)；在有機溶劑中，在催化劑rh-[(ⅰ)-(r,r)-bdpch]24的作用下，所述化合物和還原劑硼氫化鈉進行還原反應，將反應產(chǎn)物進行提純處理后制備得中間體2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛(tm)；反應方程式為：

其中，催化劑rh-[(ⅰ)-(r,r)-bdpch]24為現(xiàn)有催化劑。

優(yōu)選地，所述有機溶劑為甲醇、異丙醇、甲苯或四氫呋喃。

優(yōu)選地，所述有機溶劑的體積是所溶解原料的體積的4～10倍。

優(yōu)選地，所述有機溶劑的體積是所溶解原料的體積的5～6倍。

優(yōu)選地，所述縮合反應的溫度為20～25℃，反應時間為4～6h。

優(yōu)選地，所述還原反應的溫度為-10～20℃，反應時間為3h。

優(yōu)選地，所述還原反應的溫度為5～15℃。

優(yōu)選地，所述催化劑的添加量為原料化合物(b)的物質(zhì)的量的1％。

優(yōu)選地，將所述縮合反應產(chǎn)物進行提純處理步驟依次包括：

先在低于50℃溫度條件下減壓濃縮至無溶劑蒸出；

然后向減壓后的體系加入乙酸乙酯，在20～25℃溫度條件下攪拌，抽濾；再用乙酸乙酯進行洗滌操作，合并乙酸乙酯濾液；

在低于40℃溫度條件下將所述濾液減壓濃縮至乙酸乙酯蒸干；

濃縮后的體系中加入石油醚，在20～25℃溫度條件下攪拌，析出固體，進行抽濾操作，然后用石油醚洗滌濾餅；

將所述濾餅進行真空干燥，制得白色固體化合物(b)。

優(yōu)選地，將所述還原反應產(chǎn)物進行提純處理步驟依次包括：

首先向還原反應產(chǎn)產(chǎn)物中滴加入丙酮，在低于50℃溫度條件下加壓濃縮至無溶劑蒸出；

向所述濃縮液中加入水和甲基叔丁基醚，在10～20℃溫度條件下進行攪拌，待分液后形成水相和有機相；

先向水相加入甲基叔丁基醚攪拌，10～20℃溫度條件下進行攪拌，待進一步分液形成水相和有機相；

合并有機相，采用無水硫酸鈉干燥，在低于50℃溫度條件下進行減壓濃縮得油狀物中間體2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛(tm)。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：

本發(fā)明一種泊沙康唑中間體的合成方法，原有合成中間體2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛(tm)的工藝需超低溫，不易控制，步驟長，消耗物料多，廢物也較多。而本發(fā)明體統(tǒng)的新工藝用到酶催化，條件溫和，步驟縮短，減少物料消耗，廢物也相對降低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，降低生產(chǎn)成本。此外，本發(fā)明提供的方法還可用于亞胺類還原手型控制，用于腙類結(jié)構(gòu)還原手型控制。

具體實施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。

實施例1

本發(fā)明一種泊沙康唑中間體的合成方法，具體步驟如下：

(1)先合成化合物(b)，即2-[2s-1-乙基-2-芐氧基亞丙基]肼甲醛的合成；

將8.2g甲酰基肼加入60ml甲醇中進行攪拌溶解，冷卻至0～5℃；然后將20g化合物(a)溶于50ml二氯甲烷，并將化合物(a)的二氯甲烷溶液加入到甲?；碌募状既芤褐校徛郎刂?0～25℃，保持此溫度4～6h，至反應完全。在低于50℃的溫度條件下減壓濃縮至無溶劑蒸出，向濃縮后的體系中加入45ml乙酸乙酯，在20～25℃溫度條件下攪拌2h，然后抽濾處理，再用5ml乙酸乙酯進行洗滌濾餅，最后合并兩次洗滌后的乙酸乙酯濾液，在40℃以下的溫度條件下減壓濃縮乙酸乙酯至干；向濃縮液體系中加入50ml石油醚，在20～25℃溫度條件下攪拌2h，析出固體，然后進行抽濾處理，再用10ml石油醚洗滌濾餅，最后在30℃真空干燥，得19.3g類白色固體化合物(b)，收率79％，hplc98％。

(2)采用上述合成的化合物(b)制備中間體2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛(tm)；

將12g化合物(b)加入到60ml的異丙醇溶劑中進行攪拌溶解，再加入0.4g催化劑rh-[(ⅰ)-(r,r)-bdpch]24，冷卻至0～5℃，再緩慢滴加溶有2.45g硼氫化鈉的異丙醇溶液，控制反應溫度為5～15℃，反應3h后檢測反應完全。向反應后的體系中緩慢滴加20ml丙酮，控制溫度低于20℃；在低于50℃的溫度條件下加壓濃縮至無溶劑蒸出，向濃縮液加入100ml水和50ml甲基叔丁基醚，在10～20℃溫度條件下攪拌0.5h，待分液為水相和有機相，再向水相中加入30ml甲基叔丁基醚進行攪拌0.5h，待分液形成水相和有機相后，合并兩次分液形成的有機相，采用5g無水硫酸鈉進行干燥，在低于50℃的溫度條件下進行減壓濃縮，最終制得得9.1g油狀物為中間體2-[(1s,2s)-1-乙基-2-芐氧基丙基]肼甲醛(tm)，hplc95％，ee98％。

以上所述的具體實施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進行了進一步詳細說明，所應理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。