本發(fā)明涉及一種依非韋倫中間體的制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

依非韋倫(efavirenz)是一種抗hiv病毒藥物，由默克公司研制開發(fā)，其通過針對hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的活性是已知治療人體免疫缺陷病毒(hiv)中有效的治療方法。其中文名為(4s)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1,4-二氫-4-(三氟甲基)-2h-3,1-苯并惡嗪-2-酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示。

依非韋倫是由中間體(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇與三光氣經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)而得到的。依非韋倫中間體的結(jié)構(gòu)如下所示：

鑒于依非韋倫的醫(yī)學(xué)價值和社會意義，其中間體的合成就顯得非常重要，它的合成方法也很多，文獻(eur.j.org.chem.,2011,5959.)報道了一種合成方法，如下所示：

該法合成依非韋倫關(guān)鍵中間體有以下幾個缺點：(1)所用試劑如me3sicf3、me4nf、n-bu4nf等價格昂貴，不利于工業(yè)生產(chǎn)；(2)選用的有機配體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，成本高昂，且反應(yīng)的效果不好；(3)整個反應(yīng)流程長，耗時長，反應(yīng)條件嚴苛，操作繁瑣，不利于工業(yè)化推廣；

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：為了克服上述中存在的問題，提供了一種操作流程短，綠色環(huán)保的，低成本的依非韋倫中間體的合成方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種依非韋倫中間體的制備方法，其特征在于，通過如下步驟實現(xiàn)：

a.在堿存在下，有機溶劑中，在0～25℃的條件下，鋅鹽或銅鹽和有機配體(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇反應(yīng)2～5小時，然后加入環(huán)丙乙炔格式試劑和2-甲基四氫呋喃的混合液，10～25℃下攪拌1小時后加入1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，將其在-20～0℃下攪拌15～30小時，反應(yīng)完成后，加入質(zhì)子源淬滅反應(yīng)，通過萃取分離有機相和水相，有機相直接濃縮干燥得到油相產(chǎn)品(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇；

所述堿：鋅鹽或銅鹽：(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇：環(huán)丙乙炔格式試劑：1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的摩爾比為(3-4)：(1.2-1.5)：(1.3-1.7)：(1.2-1.5)：1；

b.將步驟a所得(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇加入到四氫呋喃和甲醇的混合溶液中，然后加入乙酸和鐵粉，將混合物在室溫下攪拌4～6小時后，將所得的混合物通過硅藻土過濾，洗滌后減壓蒸發(fā)濾液，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮，粗品重結(jié)晶后得到目標產(chǎn)品(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇；

所述(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇：鐵粉：乙酸的摩爾比為1：(16-17)：(14-15)。

按上述方案：所述堿為二乙基胺、三異丙基胺、吡啶或三乙胺。

按上述方案：所述有機溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、苯、甲苯或其混合物。

按上述方案：所述加入1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮后反應(yīng)溫度為-10～-5℃，反應(yīng)時間為20～25小時。

按上述方案：所述的鋅鹽或銅鹽選自znf2、zncl2、znbr2、zn(otf)2、zn(phso3)2、cucl2、cubr2、cucl、cubr或cu(otf)2。

按上述方案：所述環(huán)丙乙炔格式試劑為環(huán)丙乙炔鋰、環(huán)丙乙炔溴化鎂、環(huán)丙乙炔氯化鎂或環(huán)丙乙炔碘化鎂。

按上述方案：淬滅所用的質(zhì)子源選自水、稀鹽酸、稀硫酸、醋酸、甲酸、飽和氯化銨水溶液或者檸檬酸水溶液。

按上述方案：步驟b)所述的重結(jié)晶采用的有機溶劑是選自石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或環(huán)庚烷。

本發(fā)明的依非韋倫關(guān)鍵中間體(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇可以用例如以下路線合成；

本發(fā)明的有益效果在于：提供了新的用于依非韋倫關(guān)鍵中間體(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇不對稱加成反應(yīng)的方法，而且使用1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮來參與反應(yīng)，為依非韋倫的合成提供了新思路，其縮短了工藝流程。其中適當(dāng)計量的鋅試劑和配體作用形成配位化合物對立體選擇性施加空間位阻效應(yīng)，為催化體系為對映選擇性提供保障，得到的產(chǎn)品的ee值大于99％，兩步反應(yīng)的總收率大于70％。該合成工藝條件溫和，操作比較簡單，綠色環(huán)保；和傳統(tǒng)的溶劑相比，2-甲基四氫呋喃不易吸水，易于保存，簡化了純化過程，更有利于回收套用；也沒有使用昂貴和危險的試劑；使用的配體廉價易得且工業(yè)上幾乎可以全部回收，循環(huán)利用，經(jīng)濟高效。整個工藝流程短，成本低，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步詳細的說明。

實施例1

在12℃下，在裝有62.7g三乙胺和90ml2-甲基四氫呋喃的混合液的四口燒瓶中，加入52.36g有機配體(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的甲苯溶液和74.2g三氟甲磺酸鋅，在該溫度下攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)完成后，升溫至在18℃。然后向上述溶液中加入25.47g環(huán)丙乙炔氯化鎂和80ml2-甲基四氫呋喃的混合液，在該溫度下攪拌1小時，然后降溫至-10℃，加入43.11g1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，將混合物在-10℃下攪拌20小時。反應(yīng)完成后，加入400ml飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，通過甲苯萃取分離有機相和水相。有機相直接濃縮干燥得到83ml(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇的油相，將其加入1500ml體積比為2/1的四氫呋喃和甲醇的溶液中，然后加入120g乙酸和124.8g鐵粉，將混合物在氮氣保護下，室溫下攪拌反應(yīng)4小時后，將所得的混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯進行洗滌。減壓蒸發(fā)濾液，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉鹽水洗滌。并用mgso4干燥并減壓濃縮，經(jīng)純化后得到白色粉末35.46g，收率為72％，ee值為99.1％。

實施例2

在12℃下，在裝有41.8g三乙胺和80ml2-甲基四氫呋喃的混合液的四口燒瓶中，加入35.04g有機配體(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的甲苯溶液和49.48g三氟甲磺酸鋅，在該溫度下攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)完成后，升溫至在18℃。然后向上述溶液中加入19.18g環(huán)丙乙炔溴化鎂和70ml2-甲基四氫呋喃的混合液，在該溫度下攪拌1小時，然后降溫至-10℃，加入1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮28.74g，將混合物在-10℃下攪拌22小時。反應(yīng)完成后，加入300ml飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，通過甲苯萃取分離有機相和水相。有機相直接濃縮干燥后得到78ml(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇的油相，將其加入1000ml體積比為2/1的四氫呋喃和甲醇的溶液中，然后加入82g乙酸和83.4g鐵粉，將混合物在氮氣保護下，室溫下攪拌反應(yīng)5小時后，將所得的混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯進行洗滌。減壓蒸發(fā)濾液，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉鹽水洗滌。并用na2so4干燥并減壓濃縮，經(jīng)純化后得到白色粉末24.49g，收率為74.6％，ee值為99.5％。

實施例3

在12℃下，在裝有36.2g三乙胺和70g2-甲基四氫呋喃的混合液的四口燒瓶中，加入30.12g有機配體(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的甲苯溶液和42.34g三氟甲磺酸鋅，再23℃下攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)完成后，升溫至在18℃。然后向上述溶液中加入18.38g環(huán)丙乙炔氯化鎂和80g2-甲基四氫呋喃的混合液，在該溫度下攪拌1小時，然后降溫至-10℃，加入1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮23.95g，將混合物在-6℃下攪拌22小時。反應(yīng)完成后，加入260ml飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，通過甲苯萃取分離有機相和水相。有機相直接濃縮干燥得到71ml(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇的油相，將其加入800ml體積比為2/1的四氫呋喃和甲醇的溶液中，然后加入68g乙酸和70.12g鐵粉，將混合物在氮氣保護下，室溫下攪拌反應(yīng)5小時后，將所得的混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯進行洗滌。減壓蒸發(fā)濾液，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉鹽水洗滌。并用mgso4干燥并減壓濃縮，經(jīng)純化后得到白色粉末22.16g，收率為81％，ee值為99.6％。