本發(fā)明涉及一種藥物合成中間體二氫嘧啶酮類化合物的合成方法，尤其涉及以路易斯酸ksf為催化劑合成二氫嘧啶酮類化合物的方法，屬于有機(jī)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：二氫嘧啶酮類衍生物由于其具有廣泛的生物活性和藥理特性（如抗菌、抗病毒、抗腫瘤和抗消炎作用，并且能抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散），引起了生物學(xué)家和化學(xué)家極大的關(guān)注(tetrahedron1993,49,6937;j.medchem.1991,34,806;j.orgchem.1995,60,1182）。biginelli1893年首次報(bào)道了芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在濃鹽酸催化下于乙醇中加熱回流18h得到了3,4-二氫嘧啶-2-酮類化合物。在此后的幾十年，此新的合成雜環(huán)的反應(yīng)在應(yīng)用方面的巨大潛力并未被發(fā)掘出來(lái)，含有此類雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的藥理活性也未被探索。直到20世紀(jì)80年代，該反應(yīng)才逐漸引起了合成工作者的重視。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，3,4-二氫嘧啶類化合物具有與1,4-二氫吡啶衍生物相似的藥理活性，在生物、醫(yī)藥等方面具有廣泛應(yīng)用，作為藥物中間體，除具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌和消炎的作用外，同時(shí)它還具有調(diào)節(jié)鈣離子通道及降血壓等作用，而且此類化合物及其衍生物在抗微生物、抗病毒、抗癌、殺菌等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。因此對(duì)該類化合物的研究成為具有生物活性有機(jī)雜環(huán)化合物研究的熱點(diǎn)之一。近年來(lái)，人們不斷尋找新的催化劑體系以改進(jìn)此類化合物的合成。質(zhì)子性酸如硫酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、醋酸、磷酸等；路易斯酸如fecl3、lacl3、bf3·oet2、libr、vcl3、ercl3、yb(otf)3、inbr3等（j.orgchem.1993，58,3828；synlett.2000,63;tetrahedronletters2000,41,9075;j.orgchem.1998,63,3454;cn103159683a;journalofsolidstatechemistry241(2016)86-98）。新的合成方法也有報(bào)道，例如超聲技術(shù)、微波技術(shù)、離子液體、固相合成等方法（化學(xué)通報(bào)2016,79,9,834;org.lett.2004,6,771;j.orgchem.2005,70,3864;）。雖然這些方法不乏簡(jiǎn)單而有效。但上述合成方法不是使用了昂貴的催化劑，就是選用乙醇，乙睛等有機(jī)溶劑，給環(huán)境帶來(lái)了污染。如何簡(jiǎn)單而高效合成二氫嘧啶酮類衍生物也就成為反應(yīng)研究中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、綠色環(huán)保、價(jià)格低廉的合成二氫嘧啶酮類化合物的方法。一、二氫嘧啶酮類的合成本發(fā)明合成二氫嘧啶酮類化合物的方法，是以乙酰乙酸乙酯、尿素和芳香醛為原料，以路易斯酸ksf為催化劑，在微波輻射作用下，無(wú)溶劑一鍋法合成而得。其具體合成工藝如下：在反應(yīng)容器中加入原料芳香醛、脲、乙酰乙酸乙酯以及催化劑路易斯酸蒙脫土ksf，置于微波爐中，高火反應(yīng)5~8分鐘，tlc跟蹤，待原料點(diǎn)消失后在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯洗劑，過(guò)濾回收催化劑，濾液蒸除溶劑后，再用乙酸乙酯溶解，補(bǔ)加石油醚至有絮狀物出現(xiàn)，冷凍生成小顆粒，抽濾，干燥，得粗品；粗品用乙醇和水重結(jié)晶，得絮狀產(chǎn)物，冷卻，抽濾，干燥，即得二氫嘧啶酮類化合物。原料芳香醛為苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)噻吩-3-甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛。芳香醛、乙酰乙酸乙酯、脲的摩爾比為：1:1:1~1:1.2:1.5。優(yōu)選1.0:1.1:1.2。催化劑路易斯酸蒙脫土ksf的用量為原料芳香醛質(zhì)量的10~30%。二、反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、脲的摩爾比為1:1.1:1.2，ksf加入量為芳香醛質(zhì)量的30%的條件下，不同反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響見(jiàn)表1。由表1可知，在中高火或高火（對(duì)應(yīng)的微波的功率為350-750w條件下，產(chǎn)物的收率較高，可達(dá)85%。表1反應(yīng)溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響（催化劑.30%）三、催化劑路易斯酸ksf的回收使用本發(fā)明在反應(yīng)后，過(guò)濾回收催化劑路易斯酸ksf可重復(fù)利用。表2為芳香醛、脲、乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1.2:1.5:1，ksf加入量為30%的條件下，高火反應(yīng)5min后回收的催化劑的回收利用情況。由表2可知，催化劑路易斯酸ksf回收后重復(fù)使用，仍然具有很好的催化活性。表2催化劑的重復(fù)次數(shù)（高火反應(yīng)5min）次數(shù)產(chǎn)率/%185280378475573670綜上所述，本發(fā)明相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、采用廉價(jià)的路易斯酸ksf作催化劑，不僅避免使用昂貴的金屬催化劑，節(jié)約了成本，而且有效提高了合成二氫嘧啶酮類化合物的效率和產(chǎn)率；2、采用微波輻射無(wú)溶劑合成技術(shù)，不僅簡(jiǎn)化了操作，縮短了反應(yīng)時(shí)間，而且有效避免了反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)及溶劑對(duì)環(huán)境的污染，綠色環(huán)保；3、催化劑路易斯酸ksf可以回收重復(fù)使用，節(jié)約了成本。具體實(shí)施方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明二氫嘧啶酮類化合物的合成方法做進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1在50ml圓底燒瓶中依次加入苯甲醛（1.0mmol）、尿素（1.1mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.2mmol），再加入催化劑蒙脫土ksf為催化劑，在微波爐中用高火反應(yīng)5min，tlc跟蹤（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料點(diǎn)消失后，進(jìn)行后處理。在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯溶解，過(guò)濾回收催化劑，將濾液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸至少量為止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反應(yīng)體系中滴加石油醚，邊加邊振蕩，至有絮狀物出現(xiàn)，冷凍至有小顆粒生成，抽濾，干燥，得到純度較高的粗品，在粗產(chǎn)品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水只有絮狀物生成，顏色為淡黃色，冷卻，抽濾，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率85%。熔點(diǎn)：235-237℃。1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ8.14(s,1h),7.23(m,5h),5.78(s,1h),5.40(s,1h),4.16–4.00(m,2h),2.34(s,3h),1.16(t,j=6.7hz,3h).13cnmr(151mhz,hloroform-d)δ165.61,153.29,146.27,143.69,128.69,127.93,126.58,60.01,55.74,18.66,14.13。反應(yīng)式如下：實(shí)施例2在50ml圓底燒瓶中依次加入對(duì)甲氧基苯甲醛（1.0mmol）、尿素（1.2mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.1mmol），再加入甲氧基苯甲醛質(zhì)量的30%ksf為催化劑，在微波爐中用高火反應(yīng)5min，tlc跟蹤（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料點(diǎn)消失后，進(jìn)行后處理。在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯溶解，過(guò)濾回收催化劑，將濾液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸至少量為止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反應(yīng)體系中滴加石油醚，邊加邊振蕩，至有絮狀物出現(xiàn)，冷凍至有小顆粒生成，抽濾，干燥，得到純度較高的粗品，在粗產(chǎn)品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水有固體生成，冷卻，抽濾，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率78%。熔點(diǎn)：203-204℃。1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ8.24(s,1h),7.23(d,j=8.5hz,2h),6.83(d,j=8.5hz,2h),5.79(s,1h),5.34(s,1h),4.07(dq,j=7.1,3.6hz,2h),3.78(s,3h),2.33(s,3h),1.17(t,j=7.1hz,3h).13cnmr(151mhz,chloroform-d)δ165.67,159.22,153.32,145.90,136.10,127.79,113.97,101.63,59.97,55.25,55.17,18.64,14.16。反應(yīng)式如下：實(shí)施例3在50ml圓底燒瓶中依次加入3-噻吩甲醛（1.0mmol）、尿素（1.2mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.1mmol），再加入3-噻吩甲醛質(zhì)量的30%ksf為催化劑，在微波爐中用高火反應(yīng)5min，tlc跟蹤（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料點(diǎn)消失后，進(jìn)行后處理。在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯溶解，過(guò)濾回收催化劑，將濾液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸至少量為止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反應(yīng)體系中滴加石油醚，邊加邊振蕩，至有絮狀物出現(xiàn)，冷凍至有小顆粒生成，抽濾，干燥，得到純度較高的粗品，在粗產(chǎn)品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水有固體生成，冷卻，抽濾，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率84%。熔點(diǎn)：213-215℃。1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ7.98(s,1h),7.25–7.23(m,1h),7.16–7.11(m,1h),7.05(t,j=5.0hz,1h),5.91(s,1h),5.52(s,1h),4.14(tdd,j=10.9,9.0,5.1hz,2h),2.31(d,j=5.7hz,3h),1.23(q,j=7.0hz,3h).13cnmr(151mhz,chloroform-d)δ165.59,153.83,146.31,144.52,126.48,125.90,121.29,101.59,60.11,50.89,18.68,14.27。反應(yīng)式如下：實(shí)施例4在50ml圓底燒瓶中依次加入對(duì)甲基苯甲醛（1.0mmol）、尿素（1.2mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.1mmol），再加入甲基苯甲醛質(zhì)量的30%ksf為催化劑，在微波爐中用高火反應(yīng)5min，tlc跟蹤（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料點(diǎn)消失后，進(jìn)行后處理。在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯溶解，過(guò)濾回收催化劑，將濾液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸至少量為止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反應(yīng)體系中滴加石油醚，邊加邊振蕩，至有絮狀物出現(xiàn)，冷凍至有小顆粒生成，抽濾，干燥，得到純度較高的粗品，在粗產(chǎn)品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水有固體生成，冷卻，抽濾，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率81%。熔點(diǎn)：213-214℃。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.97(s,1h),7.12–7.26(m,4h),5.64(s,1h),5.36-5.37(s,1h),4.05-4.11(q,j=7.1hz,2h)，2.34(s,3h),2.18（s,3h）1.16-1.19(t,j=7.1hz,3h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ165.65,153.20,145.99,140.80,137.68,129.35,126.49.,101.59,60.01,55.42,21.11,18.76,14.17。反應(yīng)式如下：實(shí)施例5在50ml圓底燒瓶中依次加入對(duì)氯苯甲醛（1.0mmol）、尿素（1.2mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.1mmol），再加入對(duì)氯苯甲醛質(zhì)量的30%ksf為催化劑，在微波爐中用高火反應(yīng)5min，tlc跟蹤（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料點(diǎn)消失后，進(jìn)行后處理。在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯溶解，過(guò)濾回收催化劑，將濾液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸至少量為止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反應(yīng)體系中滴加石油醚，邊加邊振蕩，至有絮狀物出現(xiàn)，冷凍至有小顆粒生成，抽濾，干燥，得到純度較高的粗品，在粗產(chǎn)品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水有固體生成，冷卻，抽濾，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率80%。熔點(diǎn)：215-217℃。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.12(s,1h),7.24–7.30(m,4h),5.89(s,1h),5.38(s,1h),4.07-4.09(q,j=7.1hz,2h),2.34(s,3h)，1.16-1.19(t,j=7.1hz,3h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ165.42,153.13,146.40,142.15,133.74,128.85,128.01,101.10,60.16,55.11,18.74,14.16。反應(yīng)式如下：當(dāng)前第1頁(yè)12