本發(fā)明涉及一種凝血酶抑制劑藥物，具體涉及一種甲磺酸達比加群酯的制備方法。

背景技術(shù)：

甲磺酸達比加群酯(dabigatranetexilate)是德國boehringeringelheim(勃林格殷格翰)公司開發(fā)的新型口服抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為pradaxa，2010年10月又被fda批準用于減少非瓣膜性房顫患者發(fā)生中風(fēng)及全身性栓塞風(fēng)險。專利wo98/37075最早公開了達比加群酯的結(jié)構(gòu)及其制備方法，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

由于其結(jié)構(gòu)的特殊性(含有丙酸乙酯、氨基甲酸酯等活潑基團)，易發(fā)生水解生成諸如結(jié)構(gòu)如下的雜質(zhì)：

其降解過程如下圖所示：

bibr951和bibr1087是甲磺酸達比加群酯的兩個主要降解雜質(zhì)，其含量大小直接影響藥品的質(zhì)量和安全性。

由于bibr951和bibr1087與達比加群酯堿基及其甲磺酸鹽結(jié)構(gòu)的相似性，研究發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)的結(jié)晶方式很難保證產(chǎn)品中bibr951和bibr1087保持在較低的水平。

可以通過對達比加群酯堿基或其甲磺酸鹽再次結(jié)晶的方式來提高其純度，降低有關(guān)物質(zhì)含量，如專利wo2012/077136對成鹽后的達比加群酯用單一溶劑甲醇或混合溶劑丙酮/甲醇，并加入活性炭的方式進行了結(jié)晶純化，得到了較高純度的甲磺酸達比加群酯，但會導(dǎo)致收率明顯降低，成本增加。

由于達比加群酯的降解，在熱、濕等條件下會降解生成bibr951和bibr1087等雜質(zhì)。因此，即使控制達比加群酯堿基中bibr951和bibr1087在較低的水平，如成鹽方式不當(dāng)也會導(dǎo)致成品中bibr951和bibr1087偏高。另外，為避免甲磺酸達比加群酯放置過程中發(fā)生降解導(dǎo)致的雜質(zhì)超標，也有必要對bibr951和bibr1087的初始水平進行嚴格控制。

在達比加群酯膠囊進口注冊標準中有關(guān)化合物的總雜質(zhì)限量為≤3.6％，其中降解雜質(zhì)bibr951≤0.6％，bibr1087≤0.5％，標準之低在藥品標準中十分罕見，這說明了這類降解雜質(zhì)的控制難度。

硅藻土是一種生物成因的硅質(zhì)沉積巖，主要由古代硅藻遺體組成，其化學(xué)成份主要是sio2。由于硅藻土顆粒形狀的多孔性，在工業(yè)上，硅藻土被廣泛被用作助濾劑，如食品、酒類的過濾，環(huán)保中的水處理等，另外其優(yōu)良的過濾性質(zhì)還應(yīng)用在造紙、油漆、紡織、肥料、陶瓷等行業(yè)。除了作為助濾劑，硅藻土還可作為填料、涂料、建材、保溫絕熱材料等。

在醫(yī)藥工業(yè)方面，硅藻土除了作為助濾劑用于血漿、糖漿制劑、注射液等的過濾外，還可以用作含硅的活性成分或賦形劑在藥物制劑中使用，如國際專利wo2011148209公開了利用硅藻土或含有硅藻土的礦物混合物作為填料，以利于壓縮制備制劑；美國專利us20100016448描述了在制備口服崩解的片劑過程中使用硅藻土作為崩解劑。但是，現(xiàn)有技術(shù)并未記載關(guān)于藥物合成方面利用硅藻土除去特定的有關(guān)物質(zhì)，以提高產(chǎn)品的純度的報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種達比加群酯的制備方法，克服了達比加群酯堿基通過一般成鹽工藝制備的甲磺酸達比加群酯中有關(guān)物質(zhì)特別是降解雜質(zhì)bibr951和bibr1087偏高的缺點。本發(fā)明的目的通過如下具體技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種甲磺酸達比加群酯的制備方法，包含以下步驟：a、將達比加群酯堿基加入到有機溶劑中，加熱至溶解，b、溶液經(jīng)過濾得到達比加群酯堿基溶液；c、向濾液中滴加甲磺酸酸化成鹽；d、反應(yīng)液經(jīng)脫液、干燥和粉碎等步驟得到甲磺酸達比加群酯產(chǎn)品。其特征在于：；其中，a步驟中所用有機溶劑為乙酸乙酯，且b步驟過濾過程加入硅藻土助濾。

b步驟中硅藻土粒徑優(yōu)選滿足以下條件：d90不大于40μm，d50不大于25μm。

b步驟中硅藻土的加入量優(yōu)選為達比加群酯堿基重量的0.2-1.0倍，優(yōu)選0.3-0.6倍。

a步驟中達比加群酯堿基的溶解溫度優(yōu)選50-70℃。

a步驟中乙酸乙酯的加入量(重量)優(yōu)選達比加群酯堿基重量的10-30倍。

c步驟中成鹽溫度優(yōu)選40-55℃。

本發(fā)明人在對達比加群酯堿基結(jié)晶純化和成鹽純化的研究試驗過程中意外發(fā)現(xiàn)：一定溫度下，將達比加群酯堿基用乙酸乙酯溶解后經(jīng)一定粒徑范圍內(nèi)的硅藻土過濾，能夠有效降低達比加群酯中的有關(guān)物質(zhì)含量，特別是對降解雜質(zhì)bibr951和bibr1087具有明顯的吸附作用，可達到快速除雜之目的。

所用的硅藻土粒徑要求d90不大于40μm，d50不大于25μm，如celite505，std、512等。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明使用乙酸乙酯作為成鹽溶解溶劑，并使用硅藻土過濾，能夠有效降低有關(guān)物質(zhì)，提高產(chǎn)品純度。本發(fā)明所用的硅藻土價格低廉、易得，具有操作簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化的特點。

具體實施方式

實施例1

將5.0g(8.0mmol)達比加群酯堿基(純度95.73％，bibr951：0.12％，bibr1087：0.09％，下同)和100.0g乙酸乙酯加入到250ml三口燒瓶中，加熱至60℃至完全溶解，經(jīng)2.0g硅藻土(celitestd：d50：22μm，d90：38μm)熱過濾，所得濾液50℃下滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥、粉碎得到甲磺酸達比加群酯5.3g，收率91.9％(純度99.50％，bibr951：0.02％，bibr1087：0.04％)

實施例2

將5.0g(8.0mmol)達比加群酯堿基和100.0g乙酸乙酯加入到250ml三口燒瓶中，加熱至60℃至完全溶解，經(jīng)2.0g硅藻土(celite503：d50：29.6μm，d90：64.2μm)熱過濾，所得濾液50℃下滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥、粉碎得到甲磺酸達比加群酯5.2g，收率90.2％(純度99.30％，bibr951：0.07％，bibr1087：0.08％)

實施例3

將5.0g(8.0mmol)達比加群酯堿基和100.0g乙酸乙酯加入到250ml三口燒瓶中，加熱至60℃至完全溶解，經(jīng)2.0g硅藻土(celite512：d50：22.5μm，d90：38μm)熱過濾，所得濾液50℃下滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥、粉碎得到甲磺酸達比加群酯5.1g，收率88.5％(純度99.56％，bibr951：0.03％，bibr1087：0.03％)

實施例4

將5.0g(8.0mmol)達比加群酯堿基、150.0g乙酸乙酯加入到250ml三口燒瓶中，加熱至50℃至完全溶解，經(jīng)2.95g硅藻土(celite505：d50：17.8μm，d90：30.3μm)熱過濾，所得濾液42℃下滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥、粉碎得到甲磺酸達比加群酯5.2g，收率90.2％(純度99.75％，bibr951：0.03％，bibr1087：0.04％)

實施例5

將5.0g(8.0mmol)達比加群酯堿基、150.0g乙酸乙酯加入到250ml三口燒瓶中，加熱至50℃至完全溶解，經(jīng)4.9g硅藻土(celitestd：d50：22μm，d90：38μm)熱過濾，所得濾液42℃下滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥、粉碎得到甲磺酸達比加群酯5.1g，收率88.5％(純度99.77％，bibr951：0.03％，bibr1087：0.03％)

實施例6

將5.0g(8.0mmol)達比加群酯堿基、50.0g乙酸乙酯和加入到250ml三口燒瓶中，加熱至70℃至完全溶解，經(jīng)1.6g硅藻土(celitestd：d50：22μm，d90：38μm)熱過濾，所得濾液55℃下滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥、粉碎得到甲磺酸達比加群酯5.4g，收率93.7％(純度99.43％，bibr951：0，bibr1087：0.03％)

實施例7

將5.0g(8.0mmol)達比加群酯堿基、50.0g乙酸乙酯和加入到250ml三口燒瓶中，加熱至75℃至完全溶解，經(jīng)1.6g硅藻土(celitestd：d50：22μm，d90：38μm)熱過濾，所得濾液55℃下滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥、粉碎得到甲磺酸達比加群酯5.1g，收率88.5％(純度98.81％，bibr951：0.09％，bibr1087：0.13％)

實施例8

將5.0g(8.0mmol)達比加群酯堿基、50.0g乙酸乙酯和加入到250ml三口燒瓶中，加熱至70℃至完全溶解，經(jīng)1.1g硅藻土(celitestd：d50：22μm，d90：38μm)熱過濾，所得濾液55℃下滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥、粉碎得到甲磺酸達比加群酯5.4g，收率93.7％(純度99.23％，bibr951：0，bibr1087：0.04％)

實施例9

將5.0g(8.0mmol)達比加群酯堿基、50.0g乙酸乙酯和加入到250ml三口燒瓶中，加熱至70℃至完全溶解，經(jīng)1.1g硅藻土(celitestdc：d50：23μm，d90：42μm)熱過濾，所得濾液55℃下滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥、粉碎得到甲磺酸達比加群酯5.3g，收率91.9％(純度99.15％，bibr951：0.06％，bibr1087：0.07％)

實施例10大規(guī)模制備

將10.0kg(15.9mol)達比加群酯(純度99.44％，bibr951：0.25％，bibr1087：0.19％)加入到300l反應(yīng)釜中，加入約205kg乙酸乙酯，加熱至58℃溶解，經(jīng)5.0kg硅藻土(celitestd：d50：22μm，d90：38μm)熱過濾至另一300l反應(yīng)釜中，50℃下滴加1.53kg(15.9mol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)離心、干燥、粉碎制得甲磺酸達比加群酯10.9kg，收率94.5％(純度99.80％，bibr951：0.02％，bibr1087：0.04％)

[m+1]+：628.3

1h-nmr(500mhz，dmso)：δ(ppm)＝11.89(s,1h)，10.71(s,1h)，10.01(s,1h)，8.39～8.40(d,1h)，7.68～7.70(d,3h)，7.55～7.58(m,1h)，7.51(s,1h)，7.44～7.46(d,1h)，7.18～7.20(d,1h)，7.12～7.14(q,1h)，6.89～6.93(t,3h)，4.73(s,2h)，4.22～4.28(m,4h)，3.96～4.00(m,2h)，2.68～2.71(t,2h)，2.33(s,3h)，1.67～1.70(m,2h)，1.38(t,2h)，1.30～1.31(m,4h)，1.11～1.14(t,3h)，0.87～0.89(t,3h)

對比例1：

將30.0g達比加群酯堿基(純度95.73％，bibr951：0.12％，bibr1087：0.09％)和300.0g乙腈加入到500ml三口燒瓶中，加熱至60℃至完全溶解，降溫至室溫析晶，抽濾，洗滌、干燥得到達比加群酯堿基24.6g(純度：97.60％，bibr951：0.29％，bibr1087：0.23％)。

對比例2：

將30.0g達比加群酯堿基(同對比例1)和300.0g異丙醇加入到500ml三口燒瓶中，加熱至60℃至完全溶解，降溫至室溫析晶，抽濾、洗滌、干燥得到達比加群酯堿基24.0g(純度：98.13％，bibr951：0.35％，bibr1087：0.26％)

對比例3：

將30.0g達比加群酯堿基(同對比例1)和300.0g乙酸乙酯加入到500ml三口燒瓶中，加熱至60℃至完全溶解，降溫至室溫析晶，抽濾，洗滌、干燥得到達比加群酯堿基24.0g(純度：98.46％，bibr951：0.28％，bibr1087：0.15％)

對比例4

將5.00g(8.0mmol)達比加群酯堿基(同對比例1)和100.0g乙酸乙酯加入到250ml三口燒瓶中，加熱至60℃至完全溶解，然后降溫至50℃，滴加0.77g(8.0mmol)甲磺酸，滴加結(jié)束后降溫至室溫，經(jīng)過濾、干燥得到甲磺酸達比加群酯5.4g，收率93.7％(純度98.76％，bibr951：0.25％，bibr1087：0.18％)。