本發(fā)明涉及一種稠環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種醫(yī)藥中間體香豆素類(lèi)衍生物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域中，香豆素結(jié)構(gòu)是許多天然產(chǎn)物和藥物化合物的基本結(jié)構(gòu)片段，其賦予這些化合物廣泛的生物活性。此外，香豆素類(lèi)衍生物也可用于制備有機(jī)發(fā)光材料或分子器件之中。
正是由于香斗素類(lèi)化合物如此重要的作用和應(yīng)用潛力，因此，研發(fā)香豆素類(lèi)化合物的新型合成方法是十分有意義的事情。
傳統(tǒng)的香豆素類(lèi)合成方法為pechmann反應(yīng)，也可采用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿催化的縮合反應(yīng)方法。此外，近年來(lái)有關(guān)金屬催化的合成方法也多有報(bào)道，作為例舉如下所示：
jiachengguo等(“newmethodforpreparationofcoumarinsandquinolinonesviapd-catalyzedintramolecularhydroarylationofc-ctriplebonds”,j.org,chem.,2000,65,7516-7522)報(bào)道了一種鈀催化的分子內(nèi)反應(yīng)制備香豆素的方法其反應(yīng)式如下：
barrym.trost等(“atomeconomy.palladium-catalyzedformationofcoumarinsbyadditionofphenolsandalkynoatesviaanetc-hinsertion”,j.am.chem.soc.,2003,125,4518-4526)報(bào)道了一種由酚類(lèi)化合物與炔基酯類(lèi)化合物的鈀催化合成反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
kotasasano等(“palladium(ii)–catalyzeddirectcarboxylationofalkenylc-hbondswithco2”,j.am.chem.soc.,2013,135,10954-10957)報(bào)道了一種二氧化碳參與的鈀催化的合成反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
為了拓展新的反應(yīng)類(lèi)型，本發(fā)明人在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過(guò)大量科研實(shí)驗(yàn)研究而旨在提供一種環(huán)化反應(yīng)制備香豆素類(lèi)衍生物的方法，其采用多元復(fù)合反應(yīng)體系大大推動(dòng)了催化反應(yīng)的順利實(shí)施，并取得了顯著的技術(shù)效果，表現(xiàn)出極其廣泛的應(yīng)用前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了尋求香豆素類(lèi)衍生物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(iii)所示香豆素類(lèi)衍生物的合成方法，所述方法包括：在氮?dú)夥諊拢蛴袡C(jī)溶劑中加入下式(i)化合物、下式(ii)化合物、催化劑、促進(jìn)劑和助劑，然后于70-90℃下攪拌反應(yīng)5-8小時(shí)，然后經(jīng)后處理，得到所述式(iii)化合物，
其中，r1、r2各自獨(dú)立地選自h、c1-c6烷基或鹵素；
r3、r4各自獨(dú)立地選自c1-c6烷基、未取代或帶有取代基的苯基，所述取代基為c1-c6烷氧基或鹵素。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基是指上述定義的“c1-c6烷基”與o原子相連后的基團(tuán)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為f、cl、br或i。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為釕化合物與bu2snih(二丁基碘錫氫化物)的混合物，其中釕化合物與bu2snih的摩爾比為1:3。
其中，所述釕化合物為二茂釕、三苯基膦氯化釕、四羰基二氯化二釕或羥基氯化釕中的任意一種，最優(yōu)選為三苯基膦氯化釕。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為有機(jī)銅化合物，其選自乙酸銅
(cu(oac)2)、三氟甲磺酸銅(cu(otf)2)、乙酰丙酮銅(cu(acac)2)或三氟乙酸銅(cu(tfa)2)中的任何一種，最優(yōu)選為乙酰丙酮銅(cu(acac)2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽或1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽中的任意一種，最優(yōu)選為1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為1,4-二氧六環(huán)與dmso(二甲基亞砜)的混合物；其中，1,4-二氧六環(huán)與dmso的體積比為1:2-3，例如可為1:2、1:2.5或1:3。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的用量，例如使得反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，或者后處理易于進(jìn)行的量，這屬于本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，在此不再一一贅述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與式(ii)化合物的摩爾比為1:1.4-2，非限定性地例如可1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.08-0.14，即所述式(i)化合物的摩爾用量與組成所述催化劑的釕化合物和bu2snih的總摩爾用量的比為1:0.08-0.14，例如可為1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為1:0.2-0.3，例如可為1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與助劑的摩爾比為1:0.1-0.15，例如可為1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到所述式(iii)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種香豆素類(lèi)衍生物的合成方法，該方法通過(guò)催化劑、促進(jìn)劑、助劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值和生產(chǎn)潛力。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實(shí)施例1
室溫下，在氮?dú)夥諊拢蜻m量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的1,4-二氧六環(huán)與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、140mmol上式(ii)化合物、8mmol催化劑(為2mmol三苯基膦氯化釕和6mmol的bu2snih的混合物)、20mmol促進(jìn)劑cu(acac)2和10mmol助劑1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽；然后升溫至70℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.6％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.29(s,3h),6.99(s,1h),7.08-7.16(m,4h),7.18-7.22(m,3h),7.28-7.37(m,5h)。
實(shí)施例2
室溫下，在氮?dú)夥諊?，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2.5的1,4-二氧六環(huán)與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、170mmol上式(ii)化合物、11mmol催化劑(為2.75mmol三苯基膦氯化釕和8.25mmol的bu2snih的混合物)、25mmol促進(jìn)劑cu(acac)2和12mmol助劑1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽；然后升溫至80℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.3％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.88-6.96(m,2h),7.02-7.13(m,6h),7.18-7.24(m,2h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.56-7.59(m,1h)。
實(shí)施例3
室溫下，在氮?dú)夥諊?，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:3的1,4-二氧六環(huán)與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、200mmol上式(ii)化合物、14mmol催化劑(為3.5mmol三苯基膦氯化釕和10.5mmol的bu2snih的混合物)、30mmol促進(jìn)劑cu(acac)2和15mmol助劑1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽；然后升溫至90℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.2％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.77(s,3h),3.82(s,3h),6.73-6.76(m,2h),6.83-6.89(m,2h),7.04-7.08(m,4h),7.17-7.23(m,1h),7.27-7.31(m,1h),7.39-7.45(m,1h),7.48-7.53(m,1h)。
實(shí)施例4
室溫下，在氮?dú)夥諊?，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2.5的1,4-二氧六環(huán)與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、160mmol上式(ii)化合物、10mmol催化劑(為2.5mmol三苯基膦氯化釕和7.5mmol的bu2snih的混合物)、25mmol促進(jìn)劑cu(acac)2和12mmol助劑1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽；然后升溫至75℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式(iii)化合物(“n-bu”為正丁基)，產(chǎn)率為97.4％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.98(t,j＝7.2hz,3h),1.02(t,j＝7.2hz,3h),1.44-1.62(m,8h),2.65(t,j＝8.0hz,2h),2.83(t,j＝8.0hz,2h),7.25-7.33(m,2h),7.44-7.48(m,1h),7.59(dd,j1＝8.0hz,j2＝1.2hz,1h)。
實(shí)施例5-24
實(shí)施例5-8：除將催化劑中的三苯基膦氯化釕替換為二茂釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例5-8。
實(shí)施例9-12：除將催化劑中的三苯基膦氯化釕替換為四羰基二氯化二釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例9-12。
實(shí)施例13-16：除將催化劑中的三苯基膦氯化釕替換為羥基氯化釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例13-16。
實(shí)施例17-20：除將催化劑替換為用量為原來(lái)兩種組分總用量之和的單一組分三苯基膦氯化釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例17-20。
實(shí)施例21-24：除將催化劑替換為用量為原來(lái)兩種組分總用量之和的單一組分bu2snih外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例得到實(shí)施例21-24。
結(jié)果見(jiàn)下表1。
表1
“--”表示不存在。
由此可見(jiàn)，在釕化合物中，三苯基膦氯化釕具有最好的效果。也可以看出，只有同時(shí)使用三苯基膦氯化釕和bu2snih的復(fù)合催化劑時(shí)，才能取得本發(fā)明的優(yōu)異技術(shù)效果；而當(dāng)單獨(dú)使用三苯基膦氯化釕或bu2snih時(shí)，都將導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是單獨(dú)使用bu2snih時(shí)，產(chǎn)率急劇降低。由此證明了三苯基膦氯化釕和bu2snih之間能夠發(fā)揮獨(dú)特的協(xié)同催化效果。
實(shí)施例25-40
實(shí)施例25-28：除將促進(jìn)劑替換為cu(oac)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例25-28。
實(shí)施例29-32：除將促進(jìn)劑替換為cu(otf)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例29-32。
實(shí)施例33-36：除將促進(jìn)劑替換為cu(tfa)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例33-36。
實(shí)施例37-40：除省略掉促進(jìn)劑外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例37-40。
結(jié)果見(jiàn)下表2。
表2
“--”表示不存在。
由此可見(jiàn)，乙酰丙酮銅(cu(acac)2)具有最好的促進(jìn)效果，其它銅化合物均導(dǎo)致產(chǎn)物有一定程度的降低，而當(dāng)不使用助劑時(shí)，產(chǎn)率降低更為明顯，這證明了乙酰丙酮銅(cu(acac)2)具有意想不到的促進(jìn)協(xié)同作用。
實(shí)施例41-48
實(shí)施例41-44：除將助劑替換為1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例41-44。
實(shí)施例45-48：除省略掉助劑外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例45-48。
結(jié)果見(jiàn)下表3。
表3
“--”表示不存在。
由此可見(jiàn)，助劑的存在能夠顯著提高產(chǎn)物產(chǎn)率，而1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽具有最好的輔助效果。
實(shí)施例49-56
實(shí)施例49-52：除將有機(jī)溶劑替換為單一組分1,4-二氧六環(huán)外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例49-52。
實(shí)施例53-56：除將有機(jī)溶劑替換為單一組分dmso外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例53-56。
結(jié)果見(jiàn)下表4。
表4
由此可見(jiàn)，當(dāng)使用單一溶劑時(shí)，產(chǎn)率有一定程度的降低，這證明只有使用1,4-二氧六環(huán)與dmso的雙組分有機(jī)溶劑，才能取得本發(fā)明的優(yōu)異效果。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種香豆素類(lèi)衍生物的合成方法，該方法通過(guò)催化劑、促進(jìn)劑、助劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值和生產(chǎn)潛力。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。