一種奮乃靜的制備工藝，屬于抗精神病藥品制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

奮乃靜是抗精神類西藥，它主要是鎮(zhèn)靜，安眠類藥物，在治療精神病有一定的控制作用。傳統(tǒng)的奮乃靜的制備工藝為：

1）側(cè)鏈合成：將配制好的甲苯及羥哌投入反應(yīng)罐中，開(kāi)動(dòng)攪拌調(diào)整罐內(nèi)浴溫使溫度達(dá)到50℃左右，將料攪拌均勻后，內(nèi)溫調(diào)至35℃時(shí)由高位瓶滴加1，3-溴氯丙烷，在滴加過(guò)程中嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度在35-38℃之間，不得超過(guò)38℃，1，3-溴氯丙烷滴加時(shí)為線條狀每小時(shí)最多不得超過(guò)3kg，約5-6小時(shí)滴加完畢，滴加完后于35-38℃保溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完畢夾層通冷水降溫，靜置過(guò)夜，次日將罐內(nèi)料液進(jìn)行抽濾，濾餅用冷甲苯洗滌三次。

2）縮合：將側(cè)鏈抽入高位槽內(nèi)計(jì)量換算主環(huán)（2-氯吩噻嗪）投料量，再將主環(huán)及粒堿投入縮合罐內(nèi)，將預(yù)先抽入高位槽的甲苯放入縮合罐內(nèi)，蓋好投料口，然后開(kāi)動(dòng)攪拌，打開(kāi)回流冷凝器降溫水，開(kāi)縮合罐夾層蒸汽，在滴加側(cè)鏈之前，先回流帶水1~2.5小時(shí)，夾層蒸汽控制在0.2~0.25mpa，從0.1mpa緩緩升至0.25mpa，不得超過(guò)0.3mpa，內(nèi)溫在113℃，帶完水之后，記下帶水量，在回流狀況下，緩緩?fù)迌?nèi)滴加側(cè)鏈，進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加速度以先快后慢為原則，用5小時(shí)滴加完畢。滴加過(guò)程中保持罐內(nèi)夾層蒸汽壓在0.18-0.25mpa之間，嚴(yán)防沖料，以維持115℃左右正常帶水為宜，側(cè)鏈滴加完畢后，繼續(xù)回流帶水6小時(shí)，如帶水不完全可延長(zhǎng)時(shí)間，反應(yīng)完后，關(guān)蒸汽閥，通冷卻水冷卻，待罐內(nèi)溫度降至100℃以下時(shí)，關(guān)降溫水閥，由高槽慢慢加入50l自來(lái)水，攪拌15分鐘，使粒堿充分溶解，停止攪拌，將溶解的料液抽入高位槽，再將其放入分離罐內(nèi)，靜止過(guò)液，待次日分離。

3）粗品：將縮合崗位放置的縮合母液放掉堿水層，開(kāi)啟攪拌，放入熱水（70-80℃）進(jìn)行洗滌，再放掉洗水，如此洗滌三次，用水洗過(guò)的甲苯層加入自來(lái)水50l，開(kāi)攪拌慢慢滴加鹽酸（15%）進(jìn)行酸化（溫度在60℃）使ph穩(wěn)定在2為止（酸化總時(shí)間約為1-1.5小時(shí)）靜置1小時(shí)，將酸化液抽入高位槽，然后將上層苯液放入塑料桶中（待回收苯）將酸化液放回脫苯罐中，再放入40l回收苯，開(kāi)動(dòng)攪拌在60℃之間慢慢滴加30%堿液，堿化溫度不得超過(guò)60℃，停攪拌靜置半小時(shí)，分去下層水層，用蒸餾水洗滌三次，經(jīng)水洗過(guò)油層抽入脫苯罐中進(jìn)行脫苯；

開(kāi)動(dòng)脫苯罐中的攪拌，開(kāi)冷凝器中的降溫水，然后開(kāi)罐夾層蒸汽控制壓力為0.2-0.3mpa，最后達(dá)到0.4mpa，至蒸不出為止，再改減壓，先開(kāi)少量真空，再逐漸開(kāi)大，防止甲苯冷凝不下來(lái)，直至真空在0.06mpa以上夾層蒸汽0.3mpa，蒸不出為止，用塑料桶稱15l乙酸乙酯抽入罐中，加熱回流半小時(shí)，進(jìn)行過(guò)濾，濾液放入結(jié)晶罐中進(jìn)行結(jié)晶，從結(jié)晶起20小時(shí)后即可用甩濾。

4）精制：先檢查脫色罐有無(wú)污垢后，開(kāi)冷凝器降溫水，先加入計(jì)算量的乙酸乙酯，開(kāi)攪拌加入粗品奮乃靜、活性碳，關(guān)閉加料口，加熱保溫30分鐘過(guò)濾，濾液在結(jié)晶罐中，冰鹽水降溫結(jié)晶約1.5小時(shí)降至0℃時(shí)，關(guān)閉冰鹽水。即可甩濾，甩干后用粗品重量的0.2倍凍過(guò)的乙酯乙酯洗滌結(jié)晶，甩干10分鐘后，于50℃~55℃烘干4小時(shí)，即得熔點(diǎn)為94℃~100℃的奮乃靜精品，總收率21%。

傳統(tǒng)制備方法的收率較低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種收率高的奮乃靜的制備工藝。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：奮乃靜的制備工藝，其特征在于，工藝步驟為：

1）側(cè)鏈合成：以甲苯和二甲苯按質(zhì)量比1：0.8~1.2的混合液作為混合溶劑，按重量份將90~110份混合溶劑及80~120份n-(2-羥乙基)哌嗪依次投入反應(yīng)釜中并升溫至66℃~74℃并攪拌均勻；然后降溫至38℃~40℃，滴加60.1~63.8份的1,3-溴氯丙烷反應(yīng)3.7~4.1小時(shí)，降溫、離心甩料；

2）縮合：按重量份將270~330份混合溶劑及62.1~66.7份2-氯吩噻嗪、63.2~67.5份氫氧化鈉投入反應(yīng)釜中在118℃~120℃條件下回流脫水3~4小時(shí)后；滴加171.2~174.1份氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪，滴加過(guò)程中將生成的水經(jīng)分水器分出，回流反應(yīng)4~5小時(shí)；降溫至100℃以下加入水?dāng)嚢韬箪o止分層，將堿水層分去得到縮合產(chǎn)物；

3）粗品：縮合產(chǎn)物先后經(jīng)水洗、酸洗、堿洗、熱水洗后升溫蒸餾至無(wú)苯液流出再真空減壓蒸餾25~34分鐘；降溫至50℃以下；按重量份加入62.2~65.9份丙酮回流28~33分鐘，降溫至-20℃以下，結(jié)晶60~72小時(shí)過(guò)濾得粗品；

4）精制：按重量份將200份丙酮、95~105份粗品、2~3份活性炭投入反應(yīng)釜中，升溫至48℃~53℃，計(jì)時(shí)回流28~33分鐘；將料液經(jīng)過(guò)濾器壓至結(jié)晶釜；再經(jīng)結(jié)晶、干燥工序即得。

化學(xué)反應(yīng)方程式:

本發(fā)明的溶劑為按照特定的比例配合的甲苯和二甲苯的混合溶劑，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)n-(2-羥乙基)哌嗪能在70℃左右能在該溶劑中進(jìn)行快速溶解，側(cè)鏈的合成反應(yīng)在38℃~40℃條件下在該溶劑中能夠大大的提高反應(yīng)速率。這使得本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)間由傳統(tǒng)工藝的6小時(shí)縮短到4小時(shí)，且反應(yīng)更完全；縮合過(guò)程在本發(fā)明按照特定的比例配合的混合溶劑中反應(yīng)溫和，脫水溫度提高至118℃以上，反應(yīng)速率加快，脫水時(shí)間由傳統(tǒng)工藝的6小時(shí)縮短為4~5小時(shí)。本發(fā)明的精制步驟的溶劑采用丙酮，丙酮比傳統(tǒng)工藝的乙酸乙酯對(duì)奮乃靜雜質(zhì)的溶解度大，使產(chǎn)品的質(zhì)量更高，并使得烘干由傳統(tǒng)工藝的4小時(shí)變更2小時(shí)，省時(shí)。最終本發(fā)明的收率由傳統(tǒng)工藝的21%提高至40%，并且本工藝中甲苯、二甲苯可以全部回收套用，更加環(huán)保。

優(yōu)選的，步驟1）中所述混合溶劑中甲苯和二甲苯按質(zhì)量比為1：0.8~1.0。本發(fā)明提供混合溶劑的最佳搭配比例，能夠使側(cè)臉合成的速率達(dá)到本發(fā)明的最佳狀態(tài)。

優(yōu)選的，步驟2）中所述氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪以氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪的苯溶液的形式滴加。能夠更好的控制反應(yīng)速率且選用苯作為溶劑，能夠通過(guò)苯在本混合溶劑中的混合速率控制合成速率，保證了縮合過(guò)程溫和、高效。

優(yōu)選的，步驟2）所述混合溶劑中甲苯和二甲苯按質(zhì)量比為1：0.9~1.1，2-氯吩噻嗪的投入量為63.4~65.2重量份、氫氧化鈉的投入量為64.5~65.4重量份，氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪的滴加量172.1~173.3重量份。本發(fā)明提夠一種更適合縮合過(guò)程的混合溶劑的配比，配合優(yōu)選的物料配比中，能夠使反應(yīng)速率和收率達(dá)到本發(fā)明的最佳狀態(tài)。

優(yōu)選的，步驟3）中所述的水洗為加入水進(jìn)行水洗，靜置分層，將水層分至廢水儲(chǔ)槽重復(fù)操作，重復(fù)操作，水洗至洗水ph＝7；所述的熱水洗為加入80℃~85℃的水并進(jìn)行水洗，靜置分層，重復(fù)操作，水洗至洗水的ph＝7。水洗程度采用ph值進(jìn)行測(cè)定判斷，更加明了，省時(shí)，省工。

優(yōu)選的，步驟3）中所述的酸洗為加入水并滴加鹽酸至ph=2；升溫至80℃~85℃，靜置分層。

優(yōu)選的，步驟3）中所述的堿洗為按重量份加入156.7~164.3份甲苯與156.7~164.3份二甲苯，滴加質(zhì)量濃度30%的氫氧化鈉水溶液至ph=12；升溫至80℃~85℃，靜置28~33分鐘；分去下層。本發(fā)明在堿洗過(guò)程中按一定的比例加入甲苯與二甲苯，能使堿洗過(guò)程更徹底，減少堿洗的次數(shù)。

優(yōu)選的，步驟4）中所述結(jié)晶工序的結(jié)晶溫度為-20℃以下，結(jié)晶時(shí)間為20~24小時(shí)。

優(yōu)選的，步驟4）中所述干燥工序采用雙錐真空干燥機(jī)進(jìn)行，真空度保持在-0.08mpa~-0.090mpa，在50℃~55℃干燥110~130分鐘。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的一種奮乃靜的制備工藝所具有的有益效果是：本發(fā)明提供一種按照特定的比例配合的甲苯和二甲苯的混合溶劑，n-(2-羥乙基)哌嗪能在70℃左右能在該溶劑中進(jìn)行快速溶解，側(cè)鏈的合成反應(yīng)在該溶劑中能夠大大的提高反應(yīng)速率?？s合過(guò)程在本發(fā)明的混合溶劑中反應(yīng)溫和，脫水溫度提高至118℃以上，反應(yīng)速率加快，脫水時(shí)間由傳統(tǒng)工藝的6小時(shí)縮短為4~5小時(shí)。本發(fā)明的精制步驟的溶劑采用丙酮，丙酮比傳統(tǒng)工藝的乙酸乙酯對(duì)奮乃靜雜質(zhì)的溶解度大，使產(chǎn)品的質(zhì)量更高。本發(fā)明的側(cè)鏈合成反應(yīng)時(shí)間由傳統(tǒng)工藝的6小時(shí)縮短到4小時(shí)，且反應(yīng)更完全；本發(fā)明烘干過(guò)程由傳統(tǒng)工藝的4小時(shí)變更2小時(shí)。本發(fā)明的收率由傳統(tǒng)工藝的21%提高至40%以上。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，其中實(shí)施例1為最佳實(shí)施例。

實(shí)施例的各工藝步驟的物料重量份配比見(jiàn)表1~表4。

表1側(cè)鏈合成配料比

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表2縮合配料比

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表3粗品配料比

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表4精制配料比

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實(shí)施例1、2及對(duì)比例1、2的制備工藝

1）側(cè)鏈合成：將混合溶劑/甲苯及n-(2-羥乙基)哌嗪依次投入反應(yīng)釜中并升溫至70℃并攪拌均勻；然后降溫至38℃，滴加1,3-溴氯丙烷反應(yīng)3.7小時(shí)，降溫、離心甩料；

2）縮合：將混合溶劑/甲苯及2-氯吩噻嗪、氫氧化鈉投入反應(yīng)釜中在120℃條件下回流脫水3.5小時(shí)后；以氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪的苯溶液的形式加氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪，滴加過(guò)程中將生成的水經(jīng)分水器分出，回流反應(yīng)4.5小時(shí)；降溫至100℃以下加入水?dāng)嚢韬箪o止分層，將堿水層分去得到縮合產(chǎn)物；

3）粗品：縮合產(chǎn)物先后經(jīng)水洗為加入水進(jìn)行水洗，靜置分層，將水層分至廢水儲(chǔ)槽重復(fù)操作，重復(fù)操作，水洗至洗水ph＝7；加入水并滴加鹽酸至ph=2；升溫至80℃，靜置分層；加入甲苯與二甲苯，滴加質(zhì)量濃度30%的氫氧化鈉水溶液至ph=12；升溫至80℃，靜置28~33分鐘；分去下層；熱水洗為加入80℃的水并進(jìn)行水洗，靜置分層，重復(fù)操作，水洗至洗水的ph＝7；升溫蒸餾至無(wú)苯液流出再真空減壓蒸餾30分鐘；降溫至50℃以下；加入丙酮/乙酸乙酯回流30分鐘，降溫至-20℃以下，結(jié)晶60小時(shí)過(guò)濾得粗品；

4）精制：按重量份將丙酮/乙酸乙酯、粗品、活性炭投入反應(yīng)釜中，升溫至50℃，計(jì)時(shí)回流30分鐘；將料液經(jīng)過(guò)濾器壓至結(jié)晶釜；再經(jīng)結(jié)晶、干燥工序即得，結(jié)晶工序的結(jié)晶溫度為-20℃以下，結(jié)晶時(shí)間為20小時(shí)，干燥工序采用雙錐真空干燥機(jī)進(jìn)行，真空度保持在-0.08mpa~-0.090mpa，在55℃干燥120分鐘。

實(shí)施例3、4的制備工藝

1）側(cè)鏈合成：將混合溶劑及n-(2-羥乙基)哌嗪依次投入反應(yīng)釜中并升溫至66℃并攪拌均勻；然后降溫至38℃，滴加1,3-溴氯丙烷反應(yīng)4.1小時(shí)，降溫、離心甩料；

2）縮合：將混合溶劑及2-氯吩噻嗪、氫氧化鈉投入反應(yīng)釜中在119℃條件下回流脫水3小時(shí)后；以氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪的苯溶液的形式加氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪，滴加過(guò)程中將生成的水經(jīng)分水器分出，回流反應(yīng)5小時(shí)；降溫至100℃以下加入水?dāng)嚢韬箪o止分層，將堿水層分去得到縮合產(chǎn)物；

3）粗品：縮合產(chǎn)物先后經(jīng)水洗為加入水進(jìn)行水洗，靜置分層，將水層分至廢水儲(chǔ)槽重復(fù)操作，重復(fù)操作，水洗至洗水ph＝7；加入水并滴加鹽酸至ph=2；升溫至85℃，靜置分層；加入甲苯與二甲苯，滴加質(zhì)量濃度30%的氫氧化鈉水溶液至ph=12；升溫至85℃，靜置28分鐘；分去下層；熱水洗為加入85℃的水并進(jìn)行水洗，靜置分層，重復(fù)操作，水洗至洗水的ph＝7；升溫蒸餾至無(wú)苯液流出再真空減壓蒸餾25分鐘；降溫至50℃以下；加入丙酮回流28分鐘，降溫至-20℃以下，結(jié)晶60小時(shí)過(guò)濾得粗品；

4）精制：按重量份將丙酮、粗品、活性炭投入反應(yīng)釜中，升溫至48℃，計(jì)時(shí)回流33分鐘；將料液經(jīng)過(guò)濾器壓至結(jié)晶釜；再經(jīng)結(jié)晶、干燥工序即得，結(jié)晶工序的結(jié)晶溫度為-20℃以下，結(jié)晶時(shí)間為24小時(shí)，干燥工序采用雙錐真空干燥機(jī)進(jìn)行，真空度保持在-0.08mpa~-0.090mpa，在55℃干燥110分鐘。

實(shí)施例5、6的制備工藝

1）側(cè)鏈合成：將混合溶劑及n-(2-羥乙基)哌嗪依次投入反應(yīng)釜中并升溫至74℃并攪拌均勻；然后降溫至40℃，滴加1,3-溴氯丙烷反應(yīng)3.7小時(shí)，降溫、離心甩料；

2）縮合：將混合溶劑及2-氯吩噻嗪、氫氧化鈉投入反應(yīng)釜中在118℃條件下回流脫水4小時(shí)后；以氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪的苯溶液的形式加氯丙烷基n-(2-羥乙基)哌嗪，滴加過(guò)程中將生成的水經(jīng)分水器分出，回流反應(yīng)4小時(shí)；降溫至100℃以下加入水?dāng)嚢韬箪o止分層，將堿水層分去得到縮合產(chǎn)物；

3）粗品：縮合產(chǎn)物先后經(jīng)水洗為加入水進(jìn)行水洗，靜置分層，將水層分至廢水儲(chǔ)槽重復(fù)操作，重復(fù)操作，水洗至洗水ph＝7；加入水并滴加鹽酸至ph=2；升溫至80℃，靜置分層；加入甲苯與二甲苯，滴加質(zhì)量濃度30%的氫氧化鈉水溶液至ph=12；升溫至80℃，靜置33分鐘；分去下層；熱水洗為加入80℃的水并進(jìn)行水洗，靜置分層，重復(fù)操作，水洗至洗水的ph＝7；升溫蒸餾至無(wú)苯液流出再真空減壓蒸餾34分鐘；降溫至50℃以下；加入丙酮回流33分鐘，降溫至-20℃以下，結(jié)晶72小時(shí)過(guò)濾得粗品；

4）精制：按重量份將丙酮、粗品、活性炭投入反應(yīng)釜中，升溫至53℃，計(jì)時(shí)回流28分鐘；將料液經(jīng)過(guò)濾器壓至結(jié)晶釜；再經(jīng)結(jié)晶、干燥工序即得，結(jié)晶工序的結(jié)晶溫度為-20℃以下，結(jié)晶時(shí)間為20小時(shí)，干燥工序采用雙錐真空干燥機(jī)進(jìn)行，真空度保持在-0.08mpa~-0.090mpa，在50℃干燥130分鐘。

計(jì)算各實(shí)施例和對(duì)比例的粗品收率計(jì)算公式為：

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各實(shí)施例和對(duì)比例的粗品收率計(jì)算結(jié)果為：

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計(jì)算各實(shí)施例和對(duì)比例的成品收率粗品計(jì)算公式為：

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各實(shí)施例和對(duì)比例的成品收率計(jì)算結(jié)果為：

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產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為中國(guó)藥典2015年版二部。

實(shí)施例和對(duì)比例的產(chǎn)品均為4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基）丙基]-1-哌嗪乙醇。按干燥品計(jì)算，含c21h26cln3os大于等于98.5%。產(chǎn)品為白色至淡黃色的結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，味微苦。產(chǎn)品在三氯甲烷中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶；在稀鹽酸中溶解。

本發(fā)明工藝較大幅度的同事提高了收率和生產(chǎn)效率。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。