本發(fā)明涉及一種l-薄荷酰胺類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
涼味劑是人們?nèi)粘Ｉ钪斜夭豢缮俚奶砑觿瑥V泛應(yīng)用于食品、日化、煙草和醫(yī)藥等領(lǐng)域中。長(zhǎng)期以來(lái)，l-薄荷醇是人們最為熟悉的傳統(tǒng)涼味劑。l-薄荷醇具有涼度強(qiáng)、閾值低以及價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也存在一些明顯缺點(diǎn)，如具有強(qiáng)的刺鼻氣味、具有苦味、低用量時(shí)清涼效果不明顯、濃度較大時(shí)會(huì)有灼燒感、揮發(fā)性較強(qiáng)、作用時(shí)間短暫等，這些缺點(diǎn)一定程度上限制了l-薄荷醇在很多領(lǐng)域的應(yīng)用，尤其是口香糖和一些特殊種類的化妝品。因此，人們開(kāi)始尋求更為有效的涼味劑產(chǎn)品。在眾多的新型涼味劑中，最為突出的是n-乙基-l-薄荷基甲酰胺(ws-3)和l-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯(ws-5)，前者是20世紀(jì)70年代wilkinsonsword公司首先開(kāi)發(fā)的薄荷衍生物涼味劑，其商品名為ws-3，fema編號(hào)3455。它的涼感是薄荷醇的3-5倍，而且基本沒(méi)有薄荷味等雜味，并且沒(méi)有揮發(fā)性，不會(huì)對(duì)眼睛造成刺激。后者是ws-3的衍生物，其涼感是薄荷醇的10倍，于2007年獲得fema編號(hào)4309。
薄荷酰胺技術(shù)及應(yīng)用研究在國(guó)際上主要有美國(guó)wilkinsonsword公司、瑞士的奇華頓公司和美國(guó)的millennium公司。國(guó)內(nèi)的主要生產(chǎn)企業(yè)有：愛(ài)普香料有限公司、昆山亞香有限公司、安徽一凡香料有限公司等，大多數(shù)廠家采用的是1970年代wilkinsonsword公司報(bào)道傳統(tǒng)的生產(chǎn)路線。該路線以價(jià)格昂貴的薄荷醇為原料，經(jīng)過(guò)氯代、格氏反應(yīng)、酰化、縮合得到產(chǎn)品，其中格氏反應(yīng)這一步的收率僅有50％，故路線成本高。
除了傳統(tǒng)的生產(chǎn)路線，millennium公司還報(bào)道了氰基化法：薄荷醇氯代后與氰化鈉反應(yīng)生成薄荷基腈，隨后進(jìn)行ritter反應(yīng)得到薄荷酰胺。然而國(guó)內(nèi)學(xué)者(新型涼味劑n-乙基-l-薄荷基甲酰胺的合成研究，中國(guó)食品學(xué)報(bào)，2008年第八卷，第三期)重復(fù)millennium公司的專利方法發(fā)現(xiàn)，ritter反應(yīng)得到的薄荷酰胺的產(chǎn)物為(1r,2s,5r)構(gòu)型與(1s,2s,5r)構(gòu)型的混合物，兩者比例為67:33，并非光學(xué)純l-薄荷酰胺。并且氰化鈉屬劇毒物質(zhì)，不易于工業(yè)化。
目前所報(bào)道的合成方法均以l-薄荷醇為起始原料，然而薄荷醇的價(jià)格昂貴，加上格氏反應(yīng)收率低(小于50％)，導(dǎo)致目前市場(chǎng)上薄荷酰胺類涼味劑的價(jià)格過(guò)高。因此，需要一種新的薄荷酰胺類涼味劑的制備工藝。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種l-薄荷酰胺類化合物的制備方法。所述方法使用價(jià)格低廉的傘花烴(價(jià)格僅為l-薄荷醇的1/5)為起始原料，得到光學(xué)純的l-薄荷酰胺類涼味劑。主要原料成本僅為傳統(tǒng)工藝的40％，所述方法具有明顯的低成本優(yōu)勢(shì)。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
一種l-薄荷酰胺類化合物的制備方法，包括以下步驟：
(1)傅克反應(yīng)：在催化劑作用下，傘花烴
(2)縮合反應(yīng)：在堿作用下，胺化合物rnh2和2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯反應(yīng)制備2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺類化合物
(3)還原反應(yīng)：2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺類化合物與h2進(jìn)行加氫反應(yīng)得到含有l(wèi)-薄荷酰胺類化合物
反應(yīng)方程式如下：
本發(fā)明所述步驟(1)中的反應(yīng)溫度為0-5℃。
本發(fā)明所述步驟(1)中的催化劑優(yōu)選路易斯酸，其合適的例子包括但不限于alcl3、fecl3、zncl2、ticl4等，優(yōu)選alcl3。所述路易斯酸與傘花烴的摩爾比為0.5-2.0：1，優(yōu)選1.0-1.2：1。
本發(fā)明所述步驟1)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。所述溶劑可以使用本領(lǐng)域公知的任意溶劑，優(yōu)選強(qiáng)極性非質(zhì)子溶劑，其實(shí)例包括但不限于n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丙酮、硝基甲烷或者硝基苯，優(yōu)選硝基甲烷和/或硝基苯。所述強(qiáng)極性非質(zhì)子溶劑與傘花烴的體積比為1-10：1，優(yōu)選2-4：1。
本發(fā)明所述步驟(1)中光氣與傘花烴的摩爾比為1-10：1，優(yōu)選2-3：1。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述步驟(1)按照以下步驟進(jìn)行：在0-5℃，將催化劑加入溶劑中，加入光氣后保溫?cái)嚢?.5-2小時(shí)，隨后加入傘花烴，控制反應(yīng)溫度在0-5℃，反應(yīng)結(jié)束后(無(wú)傘花烴剩余)，脫除過(guò)量的光氣和溶劑，減壓蒸餾得到2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯。
本發(fā)明所述步驟(1)中減壓蒸餾的壓力為絕對(duì)壓力50-1000pa，優(yōu)選100-200pa。
本發(fā)明所述步驟(2)的反應(yīng)溫度為0-5℃。
本發(fā)明所述步驟(2)中胺化合物選自乙胺或甘氨酸乙酯。
本發(fā)明所述步驟(2)中rnh2與2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯的摩爾比為1-2：1，優(yōu)選1.1-1.2：1。
本發(fā)明所述步驟(2)中的堿選自naoh、koh、na2co3、k2co3、nahco3、khco3中的一種或多種；所述堿優(yōu)選以堿水溶液的形式使用，所述的堿水溶液的濃度為5-40wt％，優(yōu)選15-25wt％。所述堿與2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯的摩爾比1-2：1，優(yōu)選1.1-1.2：1。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述步驟(2)按照以下步驟進(jìn)行：在0-5℃下，將rnh2預(yù)先和堿液混合，隨后滴加2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯的醚溶液，控制反應(yīng)溫度在0-5℃，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過(guò)水洗、減壓蒸餾得到2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺類化合物。
本發(fā)明所述步驟(2)中的醚的實(shí)例包括但不限于乙醚、苯甲醚、苯乙醚、甲基叔丁基醚，優(yōu)選甲基叔丁基醚。所述醚與2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯的體積比為1-10：1，優(yōu)選2-4：1。
本發(fā)明所述步驟(2)中減壓蒸餾的壓力為絕對(duì)壓力10-1000pa，優(yōu)選50-200pa。
本發(fā)明所述步驟(3)的加氫反應(yīng)優(yōu)選在加氫催化劑的存在下進(jìn)行，其實(shí)例包括但不限于pd-c催化劑，其中pd含量為5～10wt％，以催化劑重量計(jì)。
本發(fā)明所述步驟(3)中的加氫催化劑與2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺類化合物的重量比為1/10000-1/100，優(yōu)選1/1000-1/500。
本發(fā)明所述步驟(3)的反應(yīng)溫度為90-110℃。
本發(fā)明所述步驟(3)的反應(yīng)時(shí)間為3-20小時(shí)。
本發(fā)明所述步驟(3)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑優(yōu)選醇，合適的例子包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇等，優(yōu)選乙醇。所述溶劑與2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺類化合物的體積比為1-10：1，優(yōu)選2-4：1。
本發(fā)明所述步驟(3)的反應(yīng)壓力為1-100bar(表壓)，優(yōu)選40-60bar。
本發(fā)明所述步驟(3)中減壓蒸餾的壓力為絕對(duì)壓力50-1000pa，優(yōu)選100-200pa。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述步驟(3)按照以下步驟進(jìn)行：在高壓釜中，將2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺類化合物溶于醇類溶劑中，加入加氫催化劑，隨后通入氫氣，于90-110℃下反應(yīng)5-10小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物減壓蒸餾得到含有l(wèi)-薄荷酰胺類化合物
進(jìn)一步優(yōu)選的，本發(fā)明所述的方法還包括步驟(4)，所述步驟(4)用來(lái)提純l-薄荷酰胺類涼味劑，包括以下步驟：含有l(wèi)-薄荷酰胺類化合物、d-薄荷酰胺類化合物和其它異構(gòu)體的混合物經(jīng)過(guò)精餾除去其它異構(gòu)體，得到l-薄荷酰胺類化合物和d-薄荷酰胺類化合物的對(duì)映異構(gòu)體混合物，然后在對(duì)映異構(gòu)體混合物中加入光學(xué)純的l-薄荷酰胺類化合物，進(jìn)行熔融結(jié)晶得到l-薄荷酰胺類化合物。
本發(fā)明所述步驟(4)中的精餾的理論塔板數(shù)為25-30，絕對(duì)壓力為10-1000pa，優(yōu)選10-200pa，回流比為1-10:1，優(yōu)選4-5:1。
本發(fā)明所述的步驟(4)中所述的光學(xué)純的l-薄荷酰胺類化合物的用量為所述對(duì)映異構(gòu)體混合物質(zhì)量的1/20～1/3，優(yōu)選1/10～1/3，更優(yōu)選1/4。
當(dāng)本發(fā)明所述的胺化合物為乙胺時(shí)，優(yōu)選的熔融結(jié)晶包括以下步驟：將所述對(duì)映異構(gòu)體混合物在30-80小時(shí)，優(yōu)選30-35小時(shí)內(nèi)從60℃降到55℃，將大部分液體固化結(jié)晶，隨后在10-30小時(shí)，優(yōu)選10-15小時(shí)內(nèi)將溫度從55℃升至65℃，然后將液體分離得到固體n-乙基-l-薄荷基甲酰胺(ws-3)，光學(xué)純度≥99.8％ee。
當(dāng)本發(fā)明所述的胺化合物為甘氨酸乙酯時(shí)，優(yōu)選的熔融結(jié)晶包括以下步驟：將所述對(duì)映異構(gòu)體混合物在30-80小時(shí)，優(yōu)選30-35小時(shí)內(nèi)從50℃降低到46℃，將大部分液體固化結(jié)晶，隨后在10-30小時(shí)，優(yōu)選10-15小時(shí)內(nèi)將溫度從46℃升至到55℃，然后將液體分離得到固體l-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯(ws-5)，光學(xué)純度≥99.8％ee。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，使用起始原料傘花烴價(jià)格低廉(僅為薄荷醇的1/5)，經(jīng)過(guò)傅克反應(yīng)、縮合、氫化還原、精餾和熔融結(jié)晶得到光學(xué)純≥99.8％的l-薄荷酰胺類涼味劑，總收率10-18％，主要原料成本僅為傳統(tǒng)工藝的40％，具有明顯的成本優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
gc分析方法：
氣相色譜柱：beta-dex-225；柱箱溫度：60℃；進(jìn)樣口溫度：270℃；分流比50:1；載氣流量：0.9ml/min；升溫程序：60℃下保持0min，以3℃/min的速率升至150℃，保持1min；繼續(xù)以20℃/min的速率升至250℃，保持10min。
質(zhì)譜儀型號(hào)為thermoqexactivefocus；
核磁共振儀型號(hào)為bruke400。
n-乙基-l-薄荷基甲酰胺的合成
實(shí)施例1
(1)傅克反應(yīng)
0-5℃下，將alcl3(365g，2.74mol)加入1000ml硝基甲烷中，通入光氣(542g，5.48mol)后保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，隨后滴加傘花烴(335g，2.5mol)，滴加過(guò)程控制反應(yīng)溫度在0-5℃，滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)約5小時(shí)至無(wú)hcl氣體產(chǎn)生。反應(yīng)結(jié)束后，脫除過(guò)量的光氣和溶劑，減壓蒸餾，收集67-70℃/200pa餾分，得2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯，300g，收率61％。
2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯的分析結(jié)果：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.54(s,1h),7.43(s,1h),2.87(s,1h),2.42(s,3h),1.17(s,6h)，hrms(esi)m/z[m+na]+:calculatedfor[c11h13clnao]+:219.0553.found:219.0540.
(2)縮合反應(yīng)
0℃下，將70wt％乙胺水溶液(102g，1.6mol)和20wt％naoh(320g，1.6mol)水溶液混合，隨后滴加2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯(300g，1.5mol)的甲基叔丁基醚溶液(1000ml)。反應(yīng)結(jié)束后，水洗(300ml*3)，減壓蒸餾，收集95-98℃/150pa餾分，得n-乙基-2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺，300g，收率96％。
n-乙基-2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺的分析結(jié)果：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(s,1h),7.51(s,1h),7.31(s,1h),6.02(s,1h),3.28(m,2h),2.87(m,1h),1.10(d,j＝24.0hz,6h),1.02(t,j＝17.0hz,1h).hrms(esi)m/z[m+na]+:calculatedfor[c13h19nnao]+:228.1364.found:228.1351.
(3)還原反應(yīng)
在高壓釜中，將n-乙基-2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺(300g，1.46mol)溶于1000ml乙醇，加入3g氫化催化劑pd-c(pd含量為10wt％，康納新型材料有限公司生產(chǎn))，隨后通入氫氣置換高壓釜內(nèi)氣體3次后調(diào)節(jié)壓力至50bar，于100℃下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)濾、減壓蒸餾，收集100-134℃/200pa餾分，經(jīng)gc確定含dl-薄荷酰胺70.3wt％
(4)將3000g步驟(3)的餾分進(jìn)行減壓精餾，精餾的理論塔板數(shù)為30，回流比為5:1，收集130-134℃/200pa餾分得到l-薄荷酰胺和d-薄荷酰胺的對(duì)映異構(gòu)體混合物2000g，收率66％。
向20kgd-薄荷酰胺和l-薄荷酰胺的對(duì)映異構(gòu)體混合物中加入2kg光學(xué)純的l-薄荷酰胺，加入夾套玻璃管內(nèi)，用35小時(shí)從60℃降到55℃時(shí)大部分液體固化結(jié)晶。隨后用15小時(shí)將溫度從55℃升至65℃，將液體分出后得l-薄荷酰胺10.1kg，收率40.5％，ee值99.8％。
hrms(esi)m/z[m+na]+:calculatedfor[c13h25nnao]+:234.1834.found:234.1820.
實(shí)施例2
(1)傅克反應(yīng)
0-5℃下，將alcl3(166g，1.25mol)加入350ml二甲基亞砜中，通入光氣(542g，5.48mol)后保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，隨后滴加傘花烴(335g，2.5mol)，滴加過(guò)程控制反應(yīng)溫度在0-5℃，滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)約10小時(shí)至無(wú)hcl氣體產(chǎn)生。反應(yīng)結(jié)束后，脫除過(guò)量的光氣和溶劑，減壓蒸餾，收集67-70℃/200pa餾分，得2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯，290g，收率59％。
(2)縮合反應(yīng)
0℃下，將70wt％乙胺水溶液(99g，1.54mol)和5wt％naoh(1220g，1.53mol)水溶液混合，隨后滴加2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯(300g，1.5mol)的苯甲醚溶液(350ml)。反應(yīng)結(jié)束后，水洗(300ml*3)，減壓蒸餾，收集95-98℃/150pa餾分，得n-乙基-2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺，281g，收率90％。
(3)還原反應(yīng)
n-乙基-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基甲酰胺3的合成：在高壓釜中，將n-乙基-2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺(300g，1.46mol)溶于400ml丁醇，加入0.03g氫化催化劑氫化催化劑pd-c(pd含量為5wt％，康納新型材料有限公司生產(chǎn))，隨后通入氫氣置換高壓釜內(nèi)氣體3次后調(diào)節(jié)壓力至1bar，于100℃下反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)濾、減壓蒸餾，收集100-134℃/200pa餾分，經(jīng)gc確定含dl-薄荷酰胺68.3wt％，新薄荷酰胺及其對(duì)映異構(gòu)體17.8wt％。異薄荷酰胺及其對(duì)映異構(gòu)體10.7wt％，異新薄荷酰胺及其對(duì)映異構(gòu)體3.2wt％，n-乙基-2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺的轉(zhuǎn)化率99.0％。
(4)將3000g步驟(3)的餾分進(jìn)行減壓精餾，精餾的理論塔板數(shù)為30，回流比為1:1，收集130-134℃/200pa餾分得到l-薄荷酰胺和d-薄荷酰胺的對(duì)映異構(gòu)體混合物1664g，精餾收率55％。
向20kgd-薄荷酰胺和l-薄荷酰胺的對(duì)映異構(gòu)體混合物中加入1kg光學(xué)純的l-薄荷酰胺，加入夾套玻璃管內(nèi)，用30小時(shí)從60℃降到55℃時(shí)大部分液體固化結(jié)晶。隨后用10小時(shí)將溫度從55℃升至65℃，將液體分離后得l-薄荷酰胺8kg，收率35％，ee值99.8％。
實(shí)施例3
(1)傅克反應(yīng)
0-5℃下，將alcl3(666g，5mol)加入3000ml硝基苯中，通入光氣(742g，7.5mol)后保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，隨后滴加傘花烴(335g，2.5mol)，滴加過(guò)程控制反應(yīng)溫度在0-5℃，滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)約2小時(shí)至無(wú)hcl氣體產(chǎn)生。反應(yīng)結(jié)束后，脫除過(guò)量的光氣和溶劑，減壓蒸餾，收集67-70℃/200pa餾分，得2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯，304g，收率62％。
(2)縮合反應(yīng)
0℃下，將70wt％乙胺水溶液(191.2g，3mol)和40wt％naoh(300g，3mol)水溶液混合，隨后滴加2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯(300g，1.5mol)的甲基叔丁基醚溶液(3000ml)。反應(yīng)結(jié)束后，水洗(300ml*3)，減壓蒸餾，收集95-98℃/150pa餾分，得n-乙基-2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺，303g，收率97％。
(3)還原反應(yīng)
n-乙基-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基甲酰胺3的合成：在高壓釜中，將n-乙基-2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺(300g，1.46mol)溶于3000ml丙醇，加入0.3g氫化催化劑氫化催化劑pd-c(pd含量為10wt％，康納新型材料有限公司生產(chǎn))，隨后通入氫氣置換高壓釜內(nèi)氣體3次后調(diào)節(jié)壓力至100bar，于100℃下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)濾、減壓蒸餾，收集100-134℃/200pa餾分，經(jīng)gc確定含dl-薄荷酰胺71.0wt％，新薄荷酰胺及其對(duì)映異構(gòu)體16.1wt％，異薄荷酰胺及其對(duì)映異構(gòu)體10.5wt％，異新薄荷酰胺及其對(duì)映異構(gòu)體2.4wt％，n-乙基-2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺的轉(zhuǎn)化率99.5％。
(4)將3000g步驟(3)的餾分進(jìn)行減壓精餾，精餾的理論塔板數(shù)為30，回流比為10:1，收集130-134℃/200pa餾分得到l-薄荷酰胺和d-薄荷酰胺的對(duì)映異構(gòu)體混合物2060g，收率68％。
向20kgd-薄荷酰胺和l-薄荷酰胺的對(duì)映異構(gòu)體混合物中加入5kg光學(xué)純的l-薄荷酰胺，加入夾套玻璃管內(nèi)，用80小時(shí)從60℃降到55℃時(shí)大部分液體固化結(jié)晶。隨后用30小時(shí)將溫度從55℃升至65℃，將液體分離后得l-薄荷酰胺13.4kg，收率42.0％，ee值99.9％。
實(shí)施例4l-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯的合成
(1)傅克反應(yīng)：同實(shí)施例1
(2)縮合反應(yīng)：2-(2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯的合成：
0-5℃下，將甘氨酸乙酯鹽酸鹽(222g，1.6mol)和20wt％naoh(600g，3mol)液混合，隨后滴加2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯(295g，1.5mol)的甲基叔丁基醚溶液(1000ml)。反應(yīng)結(jié)束后，水洗(300ml*3)，減壓蒸餾，收集105-108℃/150pa餾分，374g，收率94.7％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(s,1h),7.23(s,1h),7.19(s,1h),4.50(m,1h),4.16(d,j＝15.6，2h),4.12(q,j＝17.6，2h),3.12(t,j＝17.0，1h),2.35(s,3h),1.32(t,j＝15.6，3h),1.22(d,j＝17.0，6h).hrms(esi)m/z[m+h]+:calculatedfor[c15h22no3]+:264.3401.found:264.3411.
(3)還原反應(yīng)：2-(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基甲酰胺基)乙酸乙酯的合成：
在高壓釜中，將2-(2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯(384g，1.46mol)溶于1000ml乙醇，加入3g氫化催化劑pd-c(pd含量為10wt％，康納新型材料有限公司生產(chǎn))，隨后通入氫氣置換高壓釜內(nèi)氣體3次后調(diào)節(jié)壓力至50bar，于100℃下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)濾、減壓蒸餾，收集110-143℃/200pa餾分，經(jīng)gc確定含dl-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯
(4)將1000g步驟(3)的餾分進(jìn)行減壓精餾(精餾的理論塔板數(shù)為30，回流比為5:1)，收集150-152℃/10pa餾分得到l-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯和d-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體混合物，690g，收率69％。
向30kg上述d-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯和l-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體混合物中加入3kgl-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯，加入夾套玻璃管內(nèi)，用80小時(shí)從50℃降到46℃時(shí)大部分液體固化結(jié)晶。隨后用30小時(shí)將溫度從46℃升至55℃，將液體分離后得l-n-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯14.7kg，收率39％，ee值99.8％。