本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術領域，尤其是一種喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮及其衍生物的合成方法。

背景技術：

喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮是一種重要醫(yī)藥中間體，具有非常優(yōu)異的生物藥物活性，糖尿病藥物fk366和心臟病特效藥kf31327的中間體原料7-氯-喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮就是其衍生物之一。6,7-二甲氧基-喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮是生產抗高血壓藥物的重要中間體，其傳統(tǒng)合成方法主要是鄰氨基苯甲酸與尿素或者氰酸鉀反應，鄰氨基苯甲酰胺與光氣反應以及鄰氨基苯甲酸酯與異氰酸酯反應，其中光氣、氰酸鉀和異氰酸酯等有毒試劑的使用和苛刻的反應條件使其工業(yè)化應用越來越受到限制。二十一世紀初，二氧化碳與鄰氨基苯甲腈在強堿性催化劑作用下反應生成喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的方法被開發(fā)出來，引起了廣大化學家的關注，尋找一種催化體系在更溫和的條件下高效地催化該反應一直是眾人努力的方向。

二乙醇胺(dea)是一種常用的工業(yè)酸性氣體吸收劑，在合成工業(yè)的氣體凈化領域被廣泛應用，其水溶液體系穩(wěn)定，堿性合適，對二氧化碳、二氧化硫等氣體吸收能力強，醇胺上的醇羥基也被證實有利于二氧化碳的吸收活化。

現有技術制備的喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮及其衍生物工藝復雜，反應條件苛刻使用光氣、氰酸鉀和異氰酸酯等有毒試劑，對環(huán)境污染較為嚴重。

技術實現要素：

本發(fā)明的目的是針對現有技術的不足而提供的一種喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮及其衍生物的合成方法，采用二乙醇胺的水溶液作為催化體系，催化二氧化碳與鄰氨基苯甲腈羧環(huán)化反應生成喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮，合成可在溫和條件下高效進行，并減少了有機溶劑的使用，產物分離提純容易，符合綠色化學的理念與可持續(xù)發(fā)展的要求，適合工業(yè)化實施。

實現本發(fā)明目的的具體技術方案是：一種喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮及其衍生物的合成方法，其特點是以鄰氨基苯甲腈、2-氨基-5-氟苯甲腈、2-氨基-5-氯苯甲腈、2-氨基-5-溴苯甲腈、2-氨基-4-氟苯甲腈、2-氨基-4-氯苯甲腈、2-氨基-4-甲基苯甲腈、2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲腈、2-氨基對苯二腈、2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈或2-氨基-4-硝基苯甲腈為底物與濃度為0.33～1.33mol/l的二乙醇胺水溶液為催化劑，在二氧化碳氛圍下進行如下反應結構式的羧環(huán)化反應：

反應結束后，反應液經過濾、洗滌、烘干后得產物為喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮及其衍生物，所述底物與二乙醇胺水溶液的摩爾比為3～8:1～3；所述羧環(huán)化的反應溫度為60～140℃，反應時間為6～18h；所述二氧化碳的壓力為0.5～2mpa。

所述底物與二乙醇胺水溶液的摩爾比優(yōu)選為5:3。

所述二乙醇胺水溶液的濃度優(yōu)選為1mol/l。

所述羧環(huán)化的反應溫度的優(yōu)選為100℃，反應的時間優(yōu)選為12小時。

所述二氧化碳的壓力優(yōu)選為1mpa。

所述喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮衍生物的結構通式如下：

其中：x1＝h,y1＝h；x2＝f,y2＝h；x3＝cl,y3＝h；x4＝bry4＝h；x5＝h,y1＝f；x6＝h,y6＝ch3；x7＝ome,y7＝ome；x8＝h,y8＝cn；x9＝h,y9＝cf3；x10＝h,y10＝no2。

本發(fā)明與現有技術相比具有制備方法簡單可控，催化劑成本低廉、來源豐富且配制成作為催化體系的稀溶液后保存容易不易變質，產物收率高、選擇性好，合成方法步驟簡單，設備要求不高，反應溫度壓力與一般工業(yè)化條件匹配，易于工業(yè)化推廣，是一種環(huán)境友好的均相催化合成喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮及其衍生物的方法。

通過以下具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。

實施例1

稱取0.59g(5mmol)鄰氨基苯甲腈置于不銹鋼反應釜的聚四氟乙烯內襯中，加入3ml濃度為1mol/l的二乙醇胺水溶液，攪拌2分鐘混合均勻后，通入二氧化碳并升溫至100℃，將二氧化碳壓力調至1mpa進行穩(wěn)定條件下的羧環(huán)化反應，反應時間為12小時。反應結束后，將反應體系降溫至室溫，緩慢釋放未反應的二氧化碳，加入10ml去離子水并攪拌分散產物，過濾得到沉淀并用少量蒸餾水洗滌，然后用甲基叔丁基醚15ml/次洗滌三次，在100℃溫度下烘干得產物為喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮，其產率為94％。

實施例2

稱取0.68g(5mmol)2-氨基-5-氟苯甲腈置于不銹鋼反應釜的聚四氟乙烯內襯中，加入3ml濃度為0.33mol/l的二乙醇胺水溶液，攪拌2分鐘混合均勻后，通入二氧化碳并升溫至100℃，將二氧化碳壓力調至1mpa進行穩(wěn)定條件下的羧環(huán)化反應，反應時間為12小時。反應結束后，將反應體系降溫至室溫，緩慢釋放未反應的二氧化碳，加入10ml去離子水并攪拌分散產物，過濾得到沉淀并用少量蒸餾水洗滌，然后用甲基叔丁基醚15ml/次洗滌三次，在100℃溫度下烘干得產物為6-氟喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮，其產率為94％。

實施例3

稱取0.763g(5mmol)2-氨基-5-氯苯甲腈置于不銹鋼反應釜的聚四氟乙烯內襯中，加入3ml濃度為1.33mol/l的二乙醇胺水溶液，攪拌2分鐘混合均勻后，通入二氧化碳并升溫至100℃，將二氧化碳壓力調至1mpa進行穩(wěn)定條件下的羧環(huán)化反應，反應時間為12小時。反應結束后，將反應體系降溫至室溫，緩慢釋放未反應的二氧化碳，加入10ml去離子水并攪拌分散產物，過濾得到沉淀并用少量蒸餾水洗滌，然后用甲基叔丁基醚15ml/次洗滌三次，在100℃溫度下烘干得產物6-氯喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮，其產率為93％。

實施例4

稱取0.985g(5mmol)2-氨基-5-溴苯甲腈置于不銹鋼反應釜的聚四氟乙烯內襯中，加入3ml濃度為1mol/l的二乙醇胺水溶液，攪拌2分鐘混合均勻后，通入二氧化碳并升溫至100℃，將二氧化碳壓力調至1mpa進行穩(wěn)定條件下的羧環(huán)化反應，反應時間為12小時。反應結束后，將反應體系降溫至室溫，緩慢釋放未反應的二氧化碳，加入10ml去離子水并攪拌分散產物，過濾得到沉淀并用少量蒸餾水洗滌，然后用甲基叔丁基醚15ml/次洗滌三次，在100℃溫度下烘干得產物6-溴喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮，其產率為88％。

實施例5

稱取0.763g(5mmol)2-氨基-4-氯苯甲腈置于不銹鋼反應釜的聚四氟乙烯內襯中，加入3ml濃度為1.33mol/l的二乙醇胺水溶液，攪拌2分鐘混合均勻后，通入二氧化碳并升溫至100℃，將二氧化碳壓力調至1mpa進行穩(wěn)定條件下的羧環(huán)化反應，反應時間為12小時。反應結束后，將反應體系降溫至室溫，緩慢釋放未反應的二氧化碳，加入10ml去離子水并攪拌分散產物，過濾得到沉淀并用少量蒸餾水洗滌，然后用甲基叔丁基醚15ml/次洗滌三次，在100℃溫度下烘干得產物7-氯喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮，其產率為62％。

實施例6

稱取0.66g(5mmol)2-氨基-4-甲基苯甲腈置于不銹鋼反應釜的聚四氟乙烯內襯中，加入3ml濃度為1.33mol/l的二乙醇胺水溶液，攪拌2分鐘混合均勻后，通入二氧化碳并升溫至100℃，將二氧化碳壓力調至1mpa進行穩(wěn)定條件下的羧環(huán)化反應，反應時間為12小時。反應結束后，將反應體系降溫至室溫，緩慢釋放未反應的二氧化碳，加入10ml去離子水并攪拌分散產物，過濾得到沉淀并用少量蒸餾水洗滌，然后用甲基叔丁基醚15ml/次洗滌三次，在100℃溫度下烘干得產物7-甲基喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮，其產率為70％。

實施例7

稱取0.89g(5mmol)2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲腈置于不銹鋼反應釜的聚四氟乙烯內襯中，加入3ml濃度為0.5mol/l的二乙醇胺水溶液，攪拌2分鐘混合均勻后，通入二氧化碳并升溫至100℃，將二氧化碳壓力調至1mpa進行穩(wěn)定條件下的羧環(huán)化反應，反應時間為12小時。反應結束后，將反應體系降溫至室溫，緩慢釋放未反應的二氧化碳，加入10ml去離子水并攪拌分散產物，過濾得到沉淀并用少量蒸餾水洗滌，然后用甲基叔丁基醚15ml/次洗滌三次，在100℃溫度下烘干得產物6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4-(1h,3h)-二酮，產率為93％。

以上各實施例只是對本發(fā)明做進一步說明，并非用以限制本發(fā)明專利，凡為本發(fā)明等效實施，均應包含于本發(fā)明專利的權利要求范圍之內。