本發(fā)明涉及一種(e)-3-亞基取代苯酞類化合物的合成方法，具體涉及一種以五甲基環(huán)戊二烯基二氯化銠為催化劑，通過芳香羧酸與丙烯酸酯類化合物之間發(fā)生基于羧基鄰位c―h鍵官能團(tuán)化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，簡(jiǎn)便、高效地一步合成(e)-3-亞基取代苯酞類化合物的方法。

背景技術(shù)：

3-亞基取代苯酞類化合物在臨床應(yīng)用上顯示出廣泛的生物活性，例如，其在抗艾滋病、抗糖尿病、鎮(zhèn)痙、抗過敏等方面表現(xiàn)出良好的性能(bioorg.med.chem.lett.2007,17:4972-4976；chem.pharm.bull.2008,56:1264-1269；bioorg.med.chem.lett.2013,23:5614-5618)。迄今為止，文獻(xiàn)報(bào)道了很多方法構(gòu)筑3-亞基取代苯酞類骨架。例如：芳香醛和苯酞的縮合反應(yīng)(j.org.chem.1960,25:1860-1865；j.org.chem.1962,27,3710-3711)、2-羧酸苯甲醛的baylis-hillman反應(yīng)(synlett2003,0357-0360)、苯酐的烯基化反應(yīng)(tetrahedronlett.1965,6,2357-2360)、羧酸和苯酐的縮合反應(yīng)(tetrahedron1996,52,14995-15006；j.mol.catal.a:chem.2007,270,236-240)、過渡金屬催化的鄰位取代芳香酮的羰基化反應(yīng)(tetrahedronlett.1993,34,3763-3766；tetrahedron1994,50:425-436；j.am.chem.soc.2003,125,1482-1483)、2-(1-炔基)苯甲酸及烯酸的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)(tetrahedronlett.2013,54,2989-2995；rscadv.2014,4,42604-42607；j.org.chem.1993,58,5298-5300)。但這些方法不同程度的存在一些不足，包括原料不易得、需要有毒的一氧化碳?xì)怏w、反應(yīng)溫度高等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述3-亞基取代苯酞類化合物合成方法的缺點(diǎn)，提供一種原料易得、操作簡(jiǎn)單、在溫和條件下一步合成(e)-3-亞基取代苯酞類化合物的方法。

解決上述技術(shù)問題采用的技術(shù)方案是：以五甲基環(huán)戊二烯基二氯化銠為催化劑，將式ⅰ所示的芳香羧酸與式ⅱ所示的丙烯酸酯類化合物、碳酸銀、氧化亞銅按摩爾比為1:1～2:1～3:0.05～1加入有機(jī)溶劑中，在密閉條件下100～150℃攪拌反應(yīng)，得到式ⅲ所示的(e)-3-亞基取代苯酞類化合物，其反應(yīng)式如下所示：

上述制備方法中，五甲基環(huán)戊二烯基二氯化銠的加入量為芳香羧酸摩爾量的1.25％～7.5％，優(yōu)選五甲基環(huán)戊二烯基二氯化銠的加入量為芳香羧酸摩爾量的3％～5％。

上述制備方法中，進(jìn)一步優(yōu)選芳香羧酸與丙烯酸酯類化合物、碳酸銀、氧化亞銅的摩爾比為1:1:1.5～2:0.1～0.5。

上述制備方法中，更進(jìn)一步優(yōu)選在密閉條件下100～120℃攪拌反應(yīng)1～7小時(shí)。

上述的有機(jī)溶劑為甲苯、二氧六環(huán)、氯苯、乙二醇二甲醚、特戊醇中的任意一種，優(yōu)選甲苯、二氧六環(huán)或氯苯。

本發(fā)明以五甲基環(huán)戊二烯基二氯化銠作為催化劑，通過芳香羧酸與丙烯酸酯類化合物發(fā)生基于羧基鄰位c―h鍵官能團(tuán)化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，簡(jiǎn)便、高效地一步合成(e)-3-亞基取代苯酞類化合物。在合成過程中，羧基作為導(dǎo)向基，在過渡金屬銠的催化下，活化的鄰位c―h鍵先和丙烯酸酯發(fā)生烯基化反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)生分子內(nèi)脫氫環(huán)化反應(yīng)形成(e)-3-亞基取代苯酞類化合物。本發(fā)明反應(yīng)原料簡(jiǎn)單易得、催化劑用量少、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于以下這些實(shí)施例。

實(shí)施例1

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-叔丁基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

在10ml耐壓反應(yīng)管中加入13.6mg(0.1mmol)鄰甲基苯甲酸、14.5μl(0.1mmol)丙烯酸叔丁酯、2.3mg(0.00375mmol)五甲基環(huán)戊二烯基二氯化銠、41mg(0.15mmol)碳酸銀、1.4mg(0.01mmol)氧化亞銅、0.5ml甲苯，在密閉體系下，105℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，利用柱層析硅膠柱過濾，除去鹽和催化劑，用薄層色譜分離，得到(e)-叔丁基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為71％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.86(d,j＝7.9hz,1h),7.65(t,j＝7.8hz,1h),7.44(d,j＝7.5hz,1h),6.07(s,1h),3.81(s,3h),2.69(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.0,165.7,157.8,139.6,136.3,134.9,134.4,125.63,123.8,101.1,51.8,17.4；

hrms(esi)m/z:c12h10o4,[m+na]⁺，理論值283.0946；實(shí)測(cè)值283.0946。

實(shí)施例2

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-叔丁基-2-(4-苯氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

將實(shí)施例1中，所用的鄰甲基苯甲酸用等摩爾的2-苯氧基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-苯氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為75％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.64(d,j＝7.8hz,1h),7.56(t,j＝8.1hz,1h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.19-7.16(m,1h),7.06(d,j＝7.8hz,2h),6.86(s,1h),6.02(s,1h),1.48(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝164.8,163.2,156.6,156.4,154.7,138.3,136.9,130.1,125.3,121.9,120.6,119.5,114.7,104.6,81.5,28.2；

hrms(esi)m/z:c20h18o5,[m+na]⁺,理論值361.1052；實(shí)測(cè)值361.1054。

實(shí)施例3

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-叔丁基-2-(4-乙基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

將實(shí)施例1中，所用的鄰甲基苯甲酸用等摩爾的2-乙基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-乙基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為74％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.87(d,j＝7.9hz,1h),7.69(t,j＝7.8hz,1h),7.47(d,j＝7.6hz,1h),6.03(s,1h),3.13(q,j＝7.5hz,2h),1.55(s,9h),1.29(t,j＝7.6hz,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝165.8,165.0,156.9,145.8,136.8,135.1,132.5,125.7,123.2,103.7,81.3,28.2,24.3,14.8；

hrms(esi)m/z:c16h18o4,[m+na]⁺,理論值297.1103；實(shí)測(cè)值297.1104。

實(shí)施例4

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-叔丁基-2-(4,5-二甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

在實(shí)施例1中，所用的鄰甲基苯甲酸用等摩爾的2,3-二甲基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4,5-二甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為68％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.73(d,j＝8.0hz,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),5.96(s,1h),2.63(s,3h),2.40(s,3h),1.54(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.4,165.1,156.7,142.6,138.1,136.3,134.4,125.2,123.8,102.8,81.1,28.2,19.6,13.4；

hrms(esi)m/z:c16h18o4,[m+na]⁺,理論值297.1103；實(shí)測(cè)值297.1103。

實(shí)施例5

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-叔丁基-2-(4,6-二甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

將實(shí)施例1中，所用的鄰甲基苯甲酸用等摩爾的2,4-二甲基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4,6-二甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為72％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.65(s,1h),7.25(s,1h),6.00(s,1h),2.65(s,3h),2.51(s,3h),1.56(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.0,165.0,157.0,146.2,139.1,137.0,135.2,125.9,121.5,103.6,81.2,28.2,22.2,17.3；

hrms(esi)m/z:c16h18o4,[m+na]⁺,理論值297.1103；實(shí)測(cè)值297.1106。

實(shí)施例6

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-叔丁基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

將實(shí)施例1中，所用的鄰甲基苯甲酸用等摩爾的2-甲基-3-甲氧基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為90％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.85(d,j＝8.7hz,1h),7.15(d,j＝8.7hz,1h),5.87(s,1h),3.93(s,3h),2.53(s,3h),1.53(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.1,165.4,160.8,156.9,128.1,127.0,125.2,115.7,101.3,80.9,56.2,28.2,9.9；

hrms(esi)m/z:c16h18o5,[m+na]⁺,理論值313.1052；實(shí)測(cè)值313.1050。

實(shí)施例7

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-叔丁基-2-(4-甲基-6-甲氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

將實(shí)施例1中，所用的鄰甲基苯甲酸用等摩爾的2-甲基-4-甲氧基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-甲基-6-甲氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為82％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.44(s,1h),6.90(s,1h),5.98(s,1h),3.92(s,3h),2.62(s,3h),1.53(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝165.7,165.0,156.9,140.9,139.0,121.0,116.6,109.6,103.7,81.2,55.9,28.1,17.6；

hrms(esi)m/z:c16h18o5,[m+na]⁺,理論值313.1052；實(shí)測(cè)值313.1054。

實(shí)施例8

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-叔丁基-2-(4-甲基-5-氯-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

將實(shí)施例1中，所用的鄰甲基苯甲酸用等摩爾的2-甲基-3-氯苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-甲基-5-氯-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為62％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.85(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝8.5hz,1h),6.04(s,1h),2.75(s,3h),1.55(s,9h)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝165.2,164.8,155.68,139.4,137.6,135.4,135.0,126.4,125.4,104.4,81.6,29.7,28.2,14.1；

hrms(esi)m/z:c15h15clo4,[m+na]⁺,理論值317.0557；實(shí)測(cè)值317.0558。

實(shí)施例9

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-叔丁基-2-(5,6-二甲基-4-氨基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

將實(shí)施例1中，所用的鄰甲基苯甲酸用等摩爾的3,4-二甲基-2-氨基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(5,6-二甲基-4-氨基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為83％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.12(s,1h),5.93(s,1h),5.23(s,2h),2.41(s,3h),2.13(s,3h),1.55(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝171.78,168.7,147.07,145.17,144.67,119.67,111.37,106.4,81.6,76.8,41.0,27.9,21.6,11.7；

hrms(esi)m/z:c16h19no4,[m+na]⁺,理論值312.1212；實(shí)測(cè)值312.1211。

實(shí)施例10

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-乙基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

將實(shí)施例6中，所用的丙烯酸叔丁酯用等摩爾的丙烯酸乙酯替換，其他步驟與實(shí)施例6相同，得到(e)-乙基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為90％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.90(d,j＝8.7hz,1h),7.17(d,j＝8.7hz,1h),5.95(s,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.95(s,3h),2.55(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.1,165.4,160.8,156.9,128.1,128.1,127.1,125.2,115.8,101.4,80.9,56.2,28.2,10.0；

hrms(esi)m/z:c14h14o5,[m+na]⁺,理論值285.0739；實(shí)測(cè)值285.0738。

實(shí)施例11

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-正丁基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

將實(shí)施例6中，所用的丙烯酸叔丁酯用等摩爾的丙烯酸正丁酯替換，其他步驟與實(shí)施例6相同，得到(e)-正丁基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為72％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.90(d,j＝8.7hz,1h),7.17(d,j＝8.7hz,1h),5.96(s,1h),4.20(t,j＝6.7hz,2h),3.95(s,3h),2.55(s,3h),1.69(dt,j＝14.6,6.8hz,2h),1.48-1.40(m,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.2,166.0,161.0,157.8,128.3,128.0,127.2,125.3,115.8,99.3,64.5,56.27,30.7,19.2,13.7,10.0；

hrms(esi)m/z:c16h18o5,[m+na]⁺,理論值313.1052；實(shí)測(cè)值313.1053。

實(shí)施例12

制備結(jié)構(gòu)式如下的(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯

在實(shí)施例1中，所用的丙烯酸叔丁酯用等摩爾的丙烯酸甲酯替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為64％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)＝8.86(d,j＝7.9hz,1h),7.65(t,j＝7.8hz,1h),7.44(d,j＝7.5hz,1h),6.07(s,1h),3.81(s,4h),2.69(s,4h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)＝166.04,165.73,139.61,136.38,134.95,134.44,125.67,123.87,101.17,51.84,17.40.

hrms(esi)m/z:c12h10o4,[m+na]⁺，理論值241.0477；實(shí)測(cè)值241.0471。

對(duì)比例1

在實(shí)施例12中，所用的碳酸銀用等摩爾的氧化銀替換，其他步驟與實(shí)施例12相同，產(chǎn)物(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯的收率為30％。

對(duì)比例2

在實(shí)施例12中，所用的碳酸銀用等摩爾的醋酸銅替換，其他步驟與實(shí)施例12相同，產(chǎn)物(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯的收率為38％。

對(duì)比例3

在實(shí)施例12中，所用的碳酸銀用等摩爾的氧化銅替換，其他步驟與實(shí)施例12相同，產(chǎn)物(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯基本檢測(cè)不到。

實(shí)施例13

在實(shí)施例12中，所用的甲苯用等體積的二氧六環(huán)替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為53％。

實(shí)施例14

在實(shí)施例12中，所用的甲苯用等體積的氯苯替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為53％。

實(shí)施例15

在實(shí)施例12中，所用的甲苯用等體積的乙二醇二甲醚替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為46％。

實(shí)施例16

在實(shí)施例12中，所用的甲苯用等體積的特戊醇替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代異苯并呋喃-1(3h)-亞基)乙酸酯，其收率為40％。