本發(fā)明涉及5-氟胞嘧啶的制備領(lǐng)域，特別涉及一種采用微通道反應(yīng)器制備5-氟胞嘧啶的方法。

背景技術(shù)：

5-氟胞嘧啶，用于治療隱球菌和念珠菌等所致的真菌感染，如真菌敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及肺部和泌尿道感染抗真菌藥。主要用于皮膚黏膜念珠菌病、念珠菌心內(nèi)膜炎、念珠菌關(guān)節(jié)炎、隱球菌腦膜炎和著色真菌病。用藥期間應(yīng)定期檢查血相。肝、腎功能不全血液病患者及孕婦慎用；嚴重腎功能不全患者禁用。該品在國外作為治療嚴重全身性白色含珠菌及隱球菌感染的首選藥物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌癥的治療。

目前，有關(guān)5-氟胞嘧啶的合成方法主要有以下幾種：

1：將氟乙酸甲酯與甲酸乙酯縮合反應(yīng)，再與尿素反應(yīng)，再經(jīng)二氯亞砜氯化，然后氨水氨解，最后硫酸水解得到5-氟胞嘧啶(cn103435557a)。

2：以5-氟-4-羥基-2-四氧基嘧啶經(jīng)氯化、氨化、水解而制得，合成路線總收率70％。

該路線在原料的使用上采用了劇毒品三氯氧磷，所用原料的種類較多，對設(shè)備要求較高，環(huán)保壓力大，而且起始原料價格貴，導(dǎo)致產(chǎn)品的成本較高。

3：以5-氟脲嘧啶或5-氟脲嘧啶的前體2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶為起始原料，經(jīng)氯化、氨化、水解得到5-氟胞嘧啶(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1982-08-29、中國藥科大學學報1989，20(1)，35)。

該方法主要存在以下缺點：首先，以5-氟脲嘧啶為原料的路線成本高，收率低(不包括精制56.4％)，以5-氟脲嘧啶前體為原料的路線需要加壓進行氨化反應(yīng)并使用大量無水甲醇作為溶媒，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，此外，最后一步水解易使嘧啶環(huán)上的氨基轉(zhuǎn)化為羥基，又變回5-氟脲嘧啶，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。該合成路線總收率為70％。

4：胞嘧啶與鹵代試劑在0～80℃下于有機溶劑中反應(yīng)制得中間體(i)；將得到的中間體(i)與氨基保護劑在0～120℃下反應(yīng)制得中間體(ii)；得到的中間體(ii)與氟代試劑在70～200℃下于極性非質(zhì)子溶劑或氟化氫中進行氟代反應(yīng)制得中間體(iii)，中間體(iii)直接進行氨基脫保護反應(yīng)，再經(jīng)分離、提純后制得5-氟胞嘧啶(cn103819412a)

上述該兩種制備方法雖能夠提高產(chǎn)率，但仍存在反應(yīng)復(fù)雜、合成路線長、反應(yīng)過程中使用有機溶劑，造成環(huán)境污染的問題。

5：在惰性氣體保護下，向無水氟化氫中加入胞嘧啶，在-5～-20℃溫度下，通入含氟氣體進行氟化反應(yīng)；反應(yīng)3～5小時后，將反應(yīng)液蒸餾濃縮、加水溶解，加堿調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph值后，分離得到5-氟胞嘧啶(201410548354.x)。反應(yīng)方程式如下：

這些現(xiàn)有的5-氟胞嘧啶制備技術(shù)都采用傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器，由于受設(shè)備自身限制，存在反應(yīng)體系傳熱傳質(zhì)較慢、反應(yīng)物返混現(xiàn)象嚴重，造成了原料轉(zhuǎn)化率過低、反應(yīng)時間過長、雜質(zhì)增多等缺陷。

迄今為止，尚未見以微通道反應(yīng)器連續(xù)流的方式進行以胞嘧啶、氟氣、甲酸制備5-氟胞嘧的工藝研究。本發(fā)明提供一種采用微通道反應(yīng)器制備羥基新戊醛的方法。

微通道反應(yīng)器(microreactor/microchannelreactor)是一種連續(xù)流動的管道式反應(yīng)器，由微加工技術(shù)制造的一種特征尺寸介于10‐1000微米之間，把化學反應(yīng)控制在微小反應(yīng)空間的裝置。微反應(yīng)器具有的微細化尺度決定了在其中持續(xù)流動的微觀流體的傳遞特性和宏觀流動特性。微反應(yīng)器中狹窄的微通道縮短了質(zhì)量傳遞的距離和時間，同時增大的比表面積也為傳質(zhì)過程提供了更大場所，從而實現(xiàn)反應(yīng)物料的快速混合，毫秒級范圍內(nèi)實現(xiàn)徑向完全混合。微反應(yīng)器狹窄的微通道同時也增加了溫度梯度，增大的比表面積大大的強化了反應(yīng)器的傳熱能力(25000w/(m2*k))，與傳統(tǒng)換熱器相比至少大一個數(shù)量級。微反應(yīng)器通道當量直徑(10‐6m)比工業(yè)生產(chǎn)中管道內(nèi)流體邊界層厚度(10‐3m)還要小，因此其流體流動形式為層流，極窄的停留時間分布幾無返混。

微反應(yīng)器大的比表面積和連續(xù)操作方式，使得對反應(yīng)工藝的精確控制成為可能。相對于傳統(tǒng)的間歇反應(yīng)工藝，微反應(yīng)器可以精確調(diào)整反應(yīng)工藝條件，例如對反應(yīng)溫度的精確控制、對反應(yīng)時間的精確控制及物料以精確比例瞬間均勻混和。微反應(yīng)器的系統(tǒng)微型化實現(xiàn)了化學過程的強化，反應(yīng)效率大大提高、降低復(fù)雜化學反應(yīng)的工藝要求并可實現(xiàn)反應(yīng)工藝條件的快速篩選優(yōu)化，從而能通過調(diào)整反應(yīng)設(shè)備去適應(yīng)化學反應(yīng)過程，使得化學反應(yīng)速率能接近其反應(yīng)動力學極限。

由于微反應(yīng)器的優(yōu)點，通過結(jié)合不同功能輔助模塊能滿足靈活多樣的化學工藝要求，尤其適用于強放熱反應(yīng)、反應(yīng)物或產(chǎn)物不穩(wěn)定的反應(yīng)、對反應(yīng)配比要求很嚴格的快速反應(yīng)、危險化學反應(yīng)以及高溫高壓反應(yīng)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的反應(yīng)時間較長、產(chǎn)品選擇性較差、原料轉(zhuǎn)化率較低的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種采用微通道反應(yīng)器制備5-氟胞嘧啶的方法，該方法具有反應(yīng)時間短、產(chǎn)品選擇性較好、原料轉(zhuǎn)化率較高的優(yōu)點。

為達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種采用微通道反應(yīng)器制備5-氟胞嘧啶的方法，使用計量泵將溶解在甲酸中的胞嘧啶和氟氣通過流量計控制注入碳化硅連續(xù)流反應(yīng)器，原料中胞嘧啶與氟氣的摩爾之比為1：1～1：0.77，控制溫度5-10℃，10wt％胞嘧啶甲酸溶液為流量為500-580g/h，混合在氮氣中的體積濃度10vol％氟氣流量為150-200g/h，收集黃色反應(yīng)混合液，向其中加入正丁醇，產(chǎn)物沉淀析出，過濾，即得到目標產(chǎn)品5-氟胞嘧啶，hplc分析純度99.8％，收率93％；

反應(yīng)方程式如下：

進一步的，反應(yīng)液在微通道反應(yīng)器中的反應(yīng)停留時間為60～300s；反應(yīng)后所得反應(yīng)液中原料胞嘧啶的轉(zhuǎn)化率大于99％，產(chǎn)物5-氟胞嘧啶的選擇性大于95％。

進一步的，胞嘧啶甲酸溶液的濃度為10wt％，混合在氮氣中的氟氣體積濃度為10或20vol％。

進一步的，微通道反應(yīng)器中是通過外部換熱器來控制恒溫反應(yīng)器的溫度。

進一步的，反應(yīng)液在微通道反應(yīng)器中的反應(yīng)停留時間為60～240s。

進一步的，所述微通道反應(yīng)器具有管狀結(jié)構(gòu)的直流型通道，以及具有t型、球型、水滴狀或心型結(jié)構(gòu)的增強混合型通道，通道水力直徑為0.5mm～10mm。

進一步的，本發(fā)明采用4個心型結(jié)構(gòu)的增強混合型通道反應(yīng)器首尾相接。

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明采用微通道反應(yīng)器連續(xù)流工藝，反應(yīng)時間從傳統(tǒng)的數(shù)小時縮短至幾十秒至幾分鐘，顯著提高了反應(yīng)效率。本發(fā)明使用微通道反應(yīng)器連續(xù)流工藝，反應(yīng)液在高溫停留時間極短，且不發(fā)生返混，因此副反應(yīng)少，產(chǎn)物選擇性好。同時，本發(fā)明選擇1：1～1：0.77的原料摩爾比以及流速的控制顯著的提高的原料利用率和產(chǎn)物收率，本發(fā)明采用微通道反應(yīng)器連續(xù)流工藝，相對與傳統(tǒng)釜式工藝原料在微通道反應(yīng)器中混合效果更好，反應(yīng)溫度更高，因此原料胞嘧啶轉(zhuǎn)化率高。達到了較好的技術(shù)效果。具備很好的商業(yè)應(yīng)用前景，值得大范圍推廣。

附圖說明

圖1為本發(fā)明中的微通道反應(yīng)器連接示意圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖和具體實施方式對本發(fā)明技術(shù)方案做進一步詳細描述：

實施例1

如圖1所示，利用dowcorning公司的g1sicreactor反應(yīng)設(shè)備，使用計量泵將胞嘧啶甲酸溶液(10wt％)和氟氣(混合在氮氣中，體積濃度10vol％)同時泵入微通道反應(yīng)器的混合器中，微通道反應(yīng)器具有管狀結(jié)構(gòu)的直流型通道，以及具有t型結(jié)構(gòu)的增強混合型通道，控制胞嘧啶溶液(10wt％甲酸溶液)流量580g/h，氟氣(混合在氮氣中，體積濃度10vol％)流量為200g/h，控制微通道恒溫反應(yīng)器中在9℃進行反應(yīng)，反應(yīng)液停留時間為300s。獲得含有5-氟胞嘧啶產(chǎn)物的產(chǎn)品液。向其中加入500ml正丁醇，析出白色產(chǎn)品，過濾干燥得產(chǎn)品5-氟胞嘧啶，產(chǎn)品經(jīng)液相色譜hplc檢測，結(jié)果為：5-氟胞嘧啶純度為99.7％，5-氟胞嘧啶的選擇性為95.2％。

實施例2：

利用dowcorning公司的g1sicreactor反應(yīng)設(shè)備，使用計量泵將胞嘧啶甲酸溶液(10wt％)和氟氣(混合在氮氣中，體積濃度10vol％)同時泵入微通道反應(yīng)器的混合器中，微通道反應(yīng)器具有管狀結(jié)構(gòu)的直流型通道，以及具有t型結(jié)構(gòu)的增強混合型通道，控制胞嘧啶溶液(10wt％甲酸溶液)流量550g/h，氟氣(混合在氮氣中，體積濃度10vol％)流量為180g/h，控制微通道恒溫反應(yīng)器中在5℃進行反應(yīng)，反應(yīng)液停留時間為240s。獲得含有5-氟胞嘧啶產(chǎn)物的產(chǎn)品液。向其中加入500ml正丁醇，析出白色產(chǎn)品，過濾干燥得產(chǎn)品5-氟胞嘧啶，產(chǎn)品經(jīng)液相色譜hplc檢測，結(jié)果為：5-氟胞嘧啶純度為99.3％，5-氟胞嘧啶的選擇性為96.5％。

實施例3

利用dowcorning公司的g1sicreactor反應(yīng)設(shè)備，使用計量泵將胞嘧啶甲酸溶液(10wt％)和氟氣(混合在氮氣中，體積濃度20vol％)同時泵入微通道反應(yīng)器的混合器中，微通道反應(yīng)器具有管狀結(jié)構(gòu)的直流型通道，以及具有t型結(jié)構(gòu)的增強混合型通道，控制胞嘧啶溶液(10wt％甲酸溶液)流量580g/h，氟氣(混合在氮氣中，體積濃度10vol％)流量為150g/h，控制微通道恒溫反應(yīng)器中在10℃進行反應(yīng)，反應(yīng)液停留時間為60s。獲得含有5-氟胞嘧啶產(chǎn)物的產(chǎn)品液。向其中加入500ml正丁醇，析出白色產(chǎn)品，過濾干燥得產(chǎn)品5-氟胞嘧啶，產(chǎn)品經(jīng)液相色譜hplc檢測，結(jié)果為：5-氟胞嘧啶純度為99.5％，5-氟胞嘧啶的選擇性為93.2％。

實施例4

利用dowcorning公司的g1sicreactor反應(yīng)設(shè)備，使用計量泵將胞嘧啶甲酸溶液(10wt％)和氟氣(混合在氮氣中，體積濃度20vol％)同時泵入微通道反應(yīng)器的混合器中，微通道反應(yīng)器具有管狀結(jié)構(gòu)的直流型通道，以及具有t型結(jié)構(gòu)的增強混合型通道，控制胞嘧啶溶液(10wt％甲酸溶液)流量500g/h，氟氣(混合在氮氣中，體積濃度10vol％)流量為200g/h，控制微通道恒溫反應(yīng)器中在8℃進行反應(yīng)，反應(yīng)液停留時間為150s。獲得含有5-氟胞嘧啶產(chǎn)物的產(chǎn)品液。向其中加入500ml正丁醇，析出白色產(chǎn)品，過濾干燥得產(chǎn)品5-氟胞嘧啶，產(chǎn)品經(jīng)液相色譜hplc檢測，結(jié)果為：5-氟胞嘧啶純度為99.1％，5-氟胞嘧啶的選擇性為94.7％。

為提高產(chǎn)物收率及降低實驗成本，申請人對實驗方法進行了多參數(shù)的實驗，發(fā)現(xiàn)采用微通道方法也并不能完全保證收率提高，必須結(jié)合適當?shù)脑吓浔燃傲魉俨拍苓_到最優(yōu)的效果，實驗數(shù)據(jù)如表1所示：

從表1可以看出，流量導(dǎo)致產(chǎn)物回收率差異巨大，當原料中胞嘧啶的流速為0.44mol/h，氟氣的流速為0.57mol/h時，才達到產(chǎn)物5-氟胞嘧啶的最優(yōu)收率。

以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護范圍應(yīng)該以權(quán)利要求書所限定的保護范圍為準。