本發(fā)明屬于藥物共晶
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種新型諾氟沙星共晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
：“藥物共晶”是藥物活性組分(api)和生理上可接受的配體(ccf)通過分子識別，在不破壞api自身化學(xué)鍵的前提下，通過分子間作用力(氫鍵、鹵鍵、π堆積作用和范德華力)形成特定的晶體結(jié)構(gòu)?；诰w工程的藥物共晶，本質(zhì)上是一種超分子自組裝系統(tǒng)，是熱力學(xué)、動力學(xué)、分子識別的平衡結(jié)果。對于藥物活性成分，其結(jié)晶態(tài)的形式可以影響到它的諸多物理化學(xué)性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等。由于藥物共晶的形成不會破壞藥物活性成分的共價鍵，因此能夠提供一種更好的改變藥物活性成分理化性質(zhì)的手段。藥物晶型研究在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。美國食品與藥品監(jiān)督管理局(fda)針對藥物共晶的研發(fā)趨勢，于2016年8月發(fā)布了《regulatoryclassificationofpharmaceuticalco‐crystalsguidanceforindustry》。指南建議，當(dāng)藥物和某種輔料形成共晶后，可以將藥物共晶作為“固定劑量的組合產(chǎn)品”來管理和控制。因此，共晶無需單獨(dú)作為新的原料藥(api)注冊。歐洲藥品管理局(ema)于2015年3月發(fā)布了“reflectionpaperontheuseofcocrystalsofactivesubstancesinmedicinalproducts”共晶則可以類似藥用鹽作為原料藥(二類藥品管理檔案)進(jìn)行管理和控制。對于仿制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護(hù)，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關(guān)重要的問題。藥物晶型研究在國外大型制藥公司深受重視，但在國內(nèi)制藥領(lǐng)域尚屬起步階段。諾氟沙星(norfloxacin，又名noroxin、fulgram)，廣譜抗生素，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星在水中極微溶解，致使其生物利用度較低。在二甲基甲酰胺、乙醇中微溶。為了改變其水溶性，增加生物利用度，國內(nèi)相繼合成煙酸諾氟沙星、煙酸諾氟沙星和琥珀酸單酰諾氟沙星。basavoju等詳細(xì)研究了諾氟沙星的共晶以及鹽(basavojuetal.,crystalgrowth&design,vol.6,no.12,2006)。研究表明，其與異煙酰胺形成共晶，與琥珀酸、丙二酸、順丁烯二酸則形成鹽。與異煙酰胺形成共晶采用了氯仿為溶劑，并且共晶物種有一分子的氯仿存在，限制了其在藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明選用原料藥諾氟沙星為藥物活性成分，以可食用香料香蘭素為共晶形成物。本發(fā)明用到的諾氟沙星，分子式為c16h18fn3o3，化學(xué)名為1‐乙基‐6‐氟‐1,4‐二氫‐4‐氧代‐7‐(1‐哌嗪基)‐3‐喹啉羧酸。本發(fā)明中用到的配體為香蘭素，分子式為c8h8o3，化學(xué)名為3‐甲氧基‐4‐羥基苯甲醛。本發(fā)明選擇諾氟沙星藥物與食用香料為活性成分，以水為溶劑，采用工業(yè)上最易操作的溶液結(jié)晶法制備它們的共晶，開拓藥物分子的多樣性。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的諾氟沙星和香蘭素共晶及其制備方法，并對其晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行測試，對其進(jìn)行表征和測試。本發(fā)明制備得到的氟沙星和香蘭素共晶2θ在6.780,7.760,9.440,10.380,11.757,13.899,15.280,17.100,18.559,20.620,22.381,23.018,24.420,25.080,27.657,30.320存在一系列特征峰，所述諾氟沙星與香蘭素共晶的制備方法，其特征在于步驟如下：諾氟沙星、香蘭素溶于90～100℃水中，諾氟沙星與香蘭素的摩爾比為1:1，諾氟沙星與水的質(zhì)量比為1:300～500，溶解后反應(yīng)液過濾、濾液冷卻，析出晶體，過濾得到晶體即諾氟沙星與香蘭素共晶。本發(fā)明為進(jìn)一步拓寬諾氟沙星的固體形態(tài)，修飾藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，增加了在水中的溶解度，為提高藥效和生物利用度提供了可能。附圖說明圖1諾氟沙星xrd圖；圖2香蘭素xrd圖；圖3諾氟沙星與香蘭素共晶xrd圖；圖4諾氟沙星dsc圖；圖5香蘭素dsc圖；圖6諾氟沙星與香蘭素共晶dsc圖；圖7諾氟沙星紅外光譜圖；圖8香蘭素紅外光譜圖；圖9諾氟沙星與香蘭素共晶紅外光譜圖。具體實施方式如附圖3所示，本發(fā)明的諾氟沙星與香蘭素共晶的xrd圖并不是諾氟沙星xrd圖(附圖1)香蘭素的xrd圖(附圖2)的簡單疊加，它有明顯的特征峰，2θ在6.780,7.760,9.440,10.380,11.757,13.899,15.280,17.100,18.559,20.620,22.381,23.018,24.420,25.080,27.657,30.320存在一系列特征峰，是新的晶型。本發(fā)明制備得到的諾氟沙星和香蘭素共晶，其dsc顯示共熔點(diǎn)為217.1℃(圖6)，該譜圖并不存在兩種原料的熔點(diǎn)峰，諾氟沙星熔點(diǎn)為222.9℃(圖4)，香蘭素熔點(diǎn)為86.3℃(圖5)，而是產(chǎn)生了新的特征峰，這也是共晶形成物的標(biāo)志。發(fā)明制備得到的諾氟沙星和香蘭素共晶，其紅外圖譜(圖9)，并不是諾氟沙星紅外圖譜(圖7)和香蘭素紅外圖譜(圖8)的簡單疊加，也是共晶形成物的標(biāo)志。具體實施例1在250ml三口燒瓶中加入104g去離子水，緩慢加入諾氟沙星348mg,香蘭素166mg,升溫到100℃，諾氟沙星和香蘭素溶解，溶解后反應(yīng)液快速過濾、濾液置于250ml燒杯中，自然冷卻，放置24小時，析出晶體，過濾、干燥得到針狀白色晶體502毫克，即諾氟沙星與香蘭素共晶。測得諾氟沙星、諾氟沙星與香蘭素共晶在25℃純水種的溶解度如表1所示，從表中可知，本發(fā)明的共晶與諾氟沙星相比，大大提高了在水中的溶解度，大大提高了生物利用度；且也利于后續(xù)制藥過程的加工操作。表1諾氟沙星、諾氟沙星與香蘭素共晶在25℃純水種的溶解度化合物溶解度(mg/ml)諾氟沙星0.28諾氟沙星與香蘭素共晶27.8具體實施例2在250ml三口燒瓶中加入174g去離子水，緩慢加入諾氟沙星348mg,香蘭素166mg,升溫到90℃，諾氟沙星和香蘭素溶解，溶解后反應(yīng)液快速過濾、濾液置于250ml燒杯中，自然冷卻，放置24小時，析出晶體，過濾、干燥得到針狀白色晶體502毫克，即諾氟沙星與香蘭素共晶。測得共晶水中的溶解度如表2所示。表2諾氟沙星、諾氟沙星與香蘭素共晶在25℃純水種的溶解度化合物溶解度(mg/ml)諾氟沙星0.28諾氟沙星與香蘭素共晶27.9當(dāng)前第1頁12