本發(fā)明涉及一種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體加工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

目前，19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法是，醋酸妊娠雙烯醇酮需經(jīng)過肟化、貝格曼重排可制得重排物，重排物通過加成反應(yīng)，環(huán)合、水解反應(yīng)，氧化、脫氯、開環(huán)反應(yīng)，氧化、脫羧反應(yīng)，最終可得到19-去甲基-4-雄烯二酮。但是，醋酸妊娠雙烯醇酮原料對環(huán)境污染較大，且在進行肟化、貝克曼重排的反應(yīng)中溶劑及水的用量較大，對溫度比較敏感，不易控制，收率不高，此外反應(yīng)需要的三氯氧磷屬于受管制的劇毒化學(xué)品。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于：提供一種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，它解決了目前制備19-去甲基-4-雄烯二酮的過程中，對環(huán)境污染較大，溶劑及水的用量較大，對溫度比較敏感，不易控制，收率不高的問題。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采取以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

一種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，包括以下步驟：

（1）酯化反應(yīng)：室溫條件下，往一潔凈的三口燒瓶中加入醋酐200ml、對甲苯磺酸6g、4ad（4-雄烯二酮）10g，攪拌澄清，體系控制在20～25℃反應(yīng)5小時，tcl檢測反應(yīng)完后，體系降溫至0～5℃，緩慢向體系中傾倒200ml冰水，于0～5℃保溫攪拌2小時后，抽濾，用大量水洗至中性，真空40℃干燥，得類白色固體酯化物10.74g，純度：98.0%（面積含量）；

（2）縮酮反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入乙二醇100ml、原甲酸三甲酯100ml、對甲基苯磺酸0.13g，攪拌10分鐘，投步驟（1）中得到的酯化物20g，20～25℃保溫反應(yīng)6小時，tcl檢測反應(yīng)完全后，降溫至0～5℃，加入適量的堿調(diào)節(jié)ph為7，下料抽濾，用甲醇漂洗濾餅，真空40℃干燥，得類白色固體縮酮物21.12g，純度：97.0%（面積含量）；

（3）還原反應(yīng)：往干燥的三口燒瓶中加入無水乙醇200ml、步驟（2）得到的縮酮物20.4g，攪拌，體系渾濁，降溫至0℃，緩慢加入12g的硼氫化鈉，投料畢，20～25℃保溫反應(yīng)，tcl檢測反應(yīng)完全后，體系降溫至0℃，加酸調(diào)節(jié)ph為中性，0～5℃保溫2小時，抽濾，用水漂洗，真空40℃干燥，得類白色固體還原物18.0g，純度：87.0%（面積含量）；

（4）水解反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入丙酮660ml、冰醋酸100ml、步驟（3）得到的還原物17g，20～25℃保溫反應(yīng)，tcl檢測反應(yīng)完全后，加三乙胺調(diào)節(jié)ph為中性，后通過不斷補水等體積負壓濃縮至無丙酮，下料抽濾，用水漂洗濾餅，真空40℃干燥，得類白色固體生成物13.1g，純度：90.0%（面積含量）；

（5）酯化反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入氯仿200ml、醋酐100ml、4-二甲氨基吡啶5g、步驟（4）得到的生成物20g，加熱回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，降溫至室溫，用水洗滌反應(yīng)液三次，減壓濃縮氯仿，待氯仿濃縮畢，加入甲醇50ml，降溫0～5℃，保溫2小時，下料抽濾，濾餅用甲醇漂洗，得重排物16.5g，純度：98.0%（面積含量）；

（6）加成反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入丙酮280ml、步驟（5）得到的重排物20g,攪拌溶解，降溫至-35～-40℃，加入飲用水30ml，滴加氯化劑6g和丙酮40ml混合溶液，攪拌保溫1小時，倒入10g亞硫酸氫鈉和60g水配制的溶液，攪拌，濃縮丙酮，待丙酮濃縮干后，加入飲用水400ml，下料抽濾，真空40℃干燥，得類白色固體17g，純度：95.0%（面積含量）；

（7）環(huán)合、水解反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入苯100ml、步驟（6）得到的加成物40g、二氯海因40g、無水碳酸鈉24g、bpo8g、碘10g，升溫回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，降溫，加入大蘇打24g和水200ml配制的溶液，攪拌30分鐘，靜置，分去水層，加入甲醇100ml，氫氧化鉀30g,加熱回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，加入飲用水100ml，攪拌30分鐘，靜置，分去水層，通過不斷補水等體積減壓濃縮至無苯，下料，抽濾，用飲用水漂洗，真空40℃干燥，得黃色固體水解物33.2g，純度：95.0%（面積含量）；

（8）氧化、脫氯、開環(huán)反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入丙酮450ml、飲用水20ml、步驟（7）得到的水解物65g，降溫至5～10℃，滴加瓊斯試劑，tcl檢測反應(yīng)完全，滴加20g氫氧化鈉和200ml水配制的溶液，滴畢，減壓濃縮丙酮，濃縮畢，下料抽濾，用飲用水漂洗，離心干燥得到氧化物；

往另一潔凈干燥的燒瓶中加入無水乙醇500ml、氫氧化鉀40g，攪拌溶解，加入離心干的氧化物，升溫回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，加入鋅粉40g、醋酸40g，升溫回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，降溫抽濾，注意鋅粉不要著火，濾液通過不斷補水等體積減壓濃縮乙醇，下料，抽濾，用大量飲用水漂洗濾餅，真空40℃干燥，得黃色固體開環(huán)物54g，純度：95.0%（面積含量）；

（9）氧化、脫羧反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入丙酮500ml、飲用水20ml、步驟（8）中得到的開環(huán)物40g，降溫至5～10℃，滴加瓊斯試劑，tcl檢測反應(yīng)完全后，不斷補水等體積減壓濃縮丙酮，下料，抽濾，濾餅加入30g碳酸鈉和550ml水配制的溶液中，攪拌1小時，加氯仿150ml萃取一次，水層加酸酸化，析出白色固體純化物，下料抽濾；

往一潔凈的三口燒瓶中加入純化水100ml，濃鹽酸10ml，加入純化物，升溫回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，加入1000ml純化水，攪拌30分鐘，下料，抽濾，真空40℃干燥，得類白色固體19-去甲基-4-雄烯二酮28g，純度：97.0%（外標(biāo)法），mp:158～170℃。

作為優(yōu)選實例，步驟（6）中氯化劑采用三氯異氰尿酸。

本發(fā)明的有益效果是：本制備方法對環(huán)境污染小，溶劑及水的用量更少，對溫度敏感度低，容易控制，收率高；采用氯化劑，使得反應(yīng)收率提高；采用二氯海因，使得反應(yīng)收率進一步提高；采用碳酸氫鈉，使得最終脫羧反應(yīng)收率提高，且能提高產(chǎn)品外標(biāo)和外觀。

附圖說明

圖1為本制備方法的步驟流程圖。

具體實施方式

為了對本發(fā)明的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合附圖，進一步闡述本發(fā)明。

如圖1所示，本制備方法的步驟流程圖。

一種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，包括以下步驟：

（1）酯化反應(yīng)：室溫條件下，往一潔凈的三口燒瓶中加入醋酐200ml、對甲苯磺酸6g、4ad（4-雄烯二酮）10g，攪拌澄清，體系控制在20～25℃反應(yīng)5小時，tcl檢測反應(yīng)完后，體系降溫至0～5℃，緩慢向體系中傾倒200ml冰水，于0～5℃保溫攪拌2小時后，抽濾，用大量水洗至中性，真空40℃干燥，得類白色固體酯化物10.74g，純度：98.0%（面積含量）；

（2）縮酮反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入乙二醇100ml、原甲酸三甲酯100ml、對甲基苯磺酸0.13g，攪拌10分鐘，投步驟（1）中得到的酯化物20g，20～25℃保溫反應(yīng)6小時，tcl檢測反應(yīng)完全后，降溫至0～5℃，加入適量的堿調(diào)節(jié)ph為7，下料抽濾，用甲醇漂洗濾餅，真空40℃干燥，得類白色固體縮酮物21.12g，純度：97.0%（面積含量）；

（3）還原反應(yīng)：往干燥的三口燒瓶中加入無水乙醇200ml、步驟（2）得到的縮酮物20.4g，攪拌，體系渾濁，降溫至0℃，緩慢加入12g的硼氫化鈉，投料畢，20～25℃保溫反應(yīng)，tcl檢測反應(yīng)完全后，體系降溫至0℃，加酸調(diào)節(jié)ph為中性，0～5℃保溫2小時，抽濾，用水漂洗，真空40℃干燥，得類白色固體還原物18.0g，純度：87.0%（面積含量）；

（4）水解反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入丙酮660ml、冰醋酸100ml、步驟（3）得到的還原物17g，20～25℃保溫反應(yīng)，tcl檢測反應(yīng)完全后，加三乙胺調(diào)節(jié)ph為中性，后通過不斷補水等體積負壓濃縮至無丙酮，下料抽濾，用水漂洗濾餅，真空40℃干燥，得類白色固體生成物13.1g，純度：90.0%；

（5）酯化反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入氯仿200ml、醋酐100ml、4-二甲氨基吡啶5g、步驟（4）得到的生成物20g，加熱回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，降溫至室溫，用水洗滌反應(yīng)液三次，減壓濃縮氯仿，待氯仿濃縮畢，加入甲醇50ml，降溫0～5℃，保溫2小時，下料抽濾，濾餅用甲醇漂洗，得重排物16.5g，純度：98.0%（面積含量）；

（6）加成反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入丙酮280ml、步驟（5）得到的重排物20g,攪拌溶解，降溫至-35～-40℃，加入飲用水30ml，滴加氯化劑6g和丙酮40ml混合溶液，攪拌保溫1小時，倒入10g亞硫酸氫鈉和60g水配制的溶液，攪拌，濃縮丙酮，待丙酮濃縮干后，加入飲用水400ml，下料抽濾，真空40℃干燥，得類白色固體17g，純度：95.0%（面積含量）；

（7）環(huán)合、水解反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入苯100ml、步驟（6）得到的加成物40g、二氯海因40g、無水碳酸鈉24g、bpo8g、碘10g，升溫回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，降溫，加入大蘇打24g和水200ml配制的溶液，攪拌30分鐘，靜置，分去水層，加入甲醇100ml，氫氧化鉀30g,加熱回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，加入飲用水100ml，攪拌30分鐘，靜置，分去水層，通過不斷補水等體積減壓濃縮至無苯，下料，抽濾，用飲用水漂洗，真空40℃干燥，得黃色固體水解物33.2g，純度：95.0%（面積含量）；

（8）氧化、脫氯、開環(huán)反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入丙酮450ml、飲用水20ml、步驟（7）得到的水解物65g，降溫至5～10℃，滴加瓊斯試劑，tcl檢測反應(yīng)完全，滴加20g氫氧化鈉和200ml水配制的溶液，滴畢，減壓濃縮丙酮，濃縮畢，下料抽濾，用飲用水漂洗，離心干燥得到氧化物；

往另一潔凈干燥的燒瓶中加入無水乙醇500ml、氫氧化鉀40g，攪拌溶解，加入離心干的氧化物，升溫回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，加入鋅粉40g、醋酸40g，升溫回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，降溫抽濾，注意鋅粉不要著火，濾液通過不斷補水等體積減壓濃縮乙醇，下料，抽濾，用大量飲用水漂洗濾餅，真空40℃干燥，得黃色固體開環(huán)物54g，純度：95.0%（面積含量）；

（9）氧化、脫羧反應(yīng)：往一潔凈的三口燒瓶中加入丙酮500ml、飲用水20ml、步驟（8）中得到的開環(huán)物40g，降溫至5～10℃，滴加瓊斯試劑，tcl檢測反應(yīng)完全后，不斷補水等體積減壓濃縮丙酮，下料，抽濾，濾餅加入30g碳酸鈉和550ml水配制的溶液中，攪拌1小時，加氯仿150ml萃取一次，水層加酸酸化，析出白色固體純化物，下料抽濾；

往一潔凈的三口燒瓶中加入純化水100ml，濃鹽酸10ml，加入純化物，升溫回流，tcl檢測反應(yīng)完全后，加入1000ml純化水，攪拌30分鐘，下料，抽濾，真空40℃干燥，得類白色固體19-去甲基-4-雄烯二酮28g，純度：97.0%（外標(biāo)法），mp:158～170℃。

步驟（6）中氯化劑采用三氯異氰尿酸。

目前，19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法是，醋酸妊娠雙烯醇酮需經(jīng)過肟化、貝格曼重排可制得重排物，重排物通過上述步驟（6）加成反應(yīng)，步驟（7）環(huán)合、水解反應(yīng)，步驟（8）氧化、脫氯、開環(huán)反應(yīng)，步驟（9）氧化、脫羧反應(yīng)，最終可得到19-去甲基-4-雄烯二酮。醋酸妊娠雙烯醇酮原料對環(huán)境污染較大，且在進行肟化、貝克曼重排的反應(yīng)中溶劑及水的用量較大，對溫度比較敏感，不易控制，收率不高，此外反應(yīng)需要的三氯氧磷屬于受管制的劇毒化學(xué)品。

本制備方法對環(huán)境污染小，溶劑及水的用量更少，對溫度敏感度低，容易控制，收率高；步驟（6）采用氯化劑，使得反應(yīng)收率提高；步驟（7）采用二氯海因，使得反應(yīng)收率進一步提高；步驟（9）采用碳酸氫鈉，使得最終脫羧反應(yīng)收率提高，且能提高產(chǎn)品外標(biāo)和外觀。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入本發(fā)明要求保護的范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。