本發(fā)明涉及一種4-溴-2-氟苯胺的選擇性合成方法，具體地說是一種用就地生成的過溴型季銨鹽溴化鄰氟苯胺生產(chǎn)4-溴-2-氟苯胺的方法，屬于精細(xì)化工及藥物中間體合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

4-溴-2-氟苯胺是合成鎮(zhèn)痛消炎藥氟比洛芬(Flurbiprofen)的中間體[鄭庚修,嵇耀武,黃志新.氟比洛芬的合成,中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1991,22(1):2-3；蔡漢興，朱明生，邱春明，等.2-(3-氟-4-苯基)苯丙酸合成,江西化工，2006，(3):83-86]。該中間體主要通過鄰氟苯胺溴化制得，但由于鄰氟苯胺中的-NH₂的強(qiáng)給電子效應(yīng)，致使苯環(huán)的活性非常高，用液溴溴代易發(fā)生多溴代；另外除氨基的對(duì)位發(fā)生溴代外，其鄰位也可以發(fā)生溴代。以上原因致使溴代反應(yīng)的選擇性很差。因此，一般采用N-溴代琥珀酰亞胺[王超莉，譚應(yīng)龍，徐正安，等.4-溴-2-氟聯(lián)苯合成工藝研究,江西師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2007，31(2)：149-152]、1,3-二溴-5,5-二甲基海因[王尊元,馬臻,梁美好,等.氟比洛芬的新法合成,齊魯藥事，2005,24(11):687-688]等選擇性溴代試劑進(jìn)行溴代。盡管采用這些溴代試劑進(jìn)行溴代產(chǎn)品的選擇性和產(chǎn)率較高，但它們價(jià)格貴，溴代的原子利用率低，因而4-溴-2-氟苯胺的合成成本高，三廢排放量大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)4-溴-2-氟苯胺合成工藝存在的問題，本發(fā)明的發(fā)明者對(duì)鄰氟苯胺的選擇性溴代進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)利用液溴和季銨鹽就地生成的過溴型季銨鹽溴代鄰氟苯胺生成4-溴-2-氟苯胺具有很好地選擇性，且季銨鹽的用量小，因而溴代成本低，三廢量少。另外，溴代溫度低，溴代速度快，產(chǎn)率高。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

(1)合成原理

(2)工藝步驟

1)合成：將季銨鹽、鄰氟苯胺和溶劑加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，在控制溫度低于30℃的條件下，緩慢滴加溴素，約30～60min滴完，之后將物料溫度升至40℃左右反應(yīng)約2.5h；

2)后處理：冷卻至室溫，過濾，濾餅用溶劑洗滌兩次，隨后將濾餅分散于溶劑中，再加10％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，靜置分出水相，有機(jī)相用去離子水洗滌兩次后蒸出溶劑得4-溴-2-氟苯胺。

所述的鄰氟苯胺和溴素的摩爾比為1:1.0～1.1，優(yōu)選為1:1.4～1.7；

所述的季銨鹽為四烷基溴化銨和四烷基氯化銨，如四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基氯化銨、四乙基氯化銨等，優(yōu)選為四丁基溴化銨；

所述的鄰氟苯胺與季銨鹽的摩爾比0.10～0.15:1；

所述的溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、環(huán)己烷、正己烷等，優(yōu)選為二氯甲烷；

所述的反應(yīng)過程中所用溶劑與鄰氟苯胺的質(zhì)量比為2～4:1，優(yōu)選為2.5～3.5:1。

所述的濾餅溶解所用溶劑與濾餅的質(zhì)量比為1.0～4.0:1，優(yōu)選為1.5～2.5:1。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的紅外光譜圖；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的核磁共振氫譜圖；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的核磁共振碳譜圖；

圖4為本發(fā)明實(shí)施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的質(zhì)譜圖。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

除非另有說明，本發(fā)明中所采用的百分?jǐn)?shù)均為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。

產(chǎn)品含量采用氣相色譜分析。氣相色譜分析條件如下：柱型：AC1.10；進(jìn)樣溫度：250℃；檢測(cè)溫度：280℃；流動(dòng)相：氯仿；采用程序升溫，每分鐘10℃；數(shù)據(jù)采用浙大智能N2000數(shù)據(jù)工作站處理，含量采用面積歸一法計(jì)算。

產(chǎn)品的核磁共振氫譜和碳譜采用德國布魯克公司的AVANCE-500型核磁共振儀測(cè)定，均以氘代氯仿為溶劑。

紅外光譜采用德國布魯克公司的TENSOR-27紅外光譜儀測(cè)定，采用溴化鉀壓片法測(cè)定。

質(zhì)譜采用美國安捷倫科技有限公司的Agilent 19091S-433型氣質(zhì)聯(lián)用儀測(cè)定。

實(shí)施例1

一種4-溴-2-氟苯胺的選擇性合成方法，包括以下步驟：

1)合成：向250mL三口燒瓶中加入7.1g(0.022mol)四丁基溴化銨、22.2g(0.20mol)鄰氟苯胺和50mL二氯甲烷，攪拌至全部溶解，在控制溫度低于30℃的條件下，緩慢滴加33.6g(0.21mol)溴素，約30～60min滴完，之后將物料溫度升至回流(約40℃)反應(yīng)約2.5h。

2)后處理：冷卻至室溫，過濾，濾餅用20×2mL的二氯甲烷洗滌兩次，隨后將濾餅分散于50mL二氯甲烷中，再加約80g 10％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，靜置分出水相，有機(jī)相用50×2mL的去離子水洗滌兩次后蒸出溶劑得34.3g(理論量38g)4-溴-2-氟苯胺。氣相色譜分析表明，產(chǎn)品含量為94.8％，產(chǎn)率為85.6％。

本發(fā)明還通過紅外光譜、核磁共振譜和質(zhì)譜測(cè)定對(duì)本實(shí)施例得到的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。圖1為本發(fā)明實(shí)施例1得到的產(chǎn)物的紅外光譜圖(σ,cm-1)；圖2為本發(fā)明實(shí)施例1得到的產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖(¹H-NMR，500MHz,CDCl₃)；圖3為本發(fā)明實(shí)施例1得到的產(chǎn)物的核磁共振碳譜圖(¹³C-NMR，500MHz,CDCl₃)；圖4為本發(fā)明實(shí)施例得到的產(chǎn)物的質(zhì)譜。

圖1中，3068cm^-1附近的中等強(qiáng)度的吸收峰為苯環(huán)上的的伸縮振動(dòng)吸收峰；1624cm^-1、1579cm^-1、1497cm^-1、1414cm^-1處的四個(gè)強(qiáng)度不一的吸收峰為苯環(huán)骨架的振動(dòng)吸收峰，這些峰的存在說明有的存在。814cm^-1和872cm^-1處的強(qiáng)吸收峰是苯環(huán)結(jié)構(gòu)中1，2，4-三取代的特征峰。3420cm^-1處中等強(qiáng)度的吸收峰為N-H伸縮振動(dòng)特征峰，650～900cm^-1處的吸收峰為N-H的面外彎曲振動(dòng)吸收峰、1263cm^-1處的吸收峰為苯環(huán)上C-N的伸縮振動(dòng)特征峰，說明苯環(huán)上有-NH₂的存在。以上紅外光譜與目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征吻合。

圖2中，處于δ＝7.12ppm及7.03ppm的兩組雙重峰和δ＝6.63ppm的三重峰是苯環(huán)上鄰對(duì)位三取代氫的特征峰，其強(qiáng)度比為1:1:1，代表3個(gè)氫核，即分子式中含處于δ＝3.71ppm的單峰是-NH₂中氫的特征峰。以上氫譜與目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征吻合。

圖3中，152.3ppm、133.8ppm、127.4ppm、118.5ppm、117.7ppm和108.8ppm分別是2號(hào)位、1號(hào)位、5號(hào)位、3號(hào)位、6號(hào)位和4號(hào)位的碳原子峰，與目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征吻合。

圖4中，m/z＝189是的分子離子峰。m/z＝80說明有碎片存在，m/z＝83說明有碎片存在，m/z＝94說明有碎片存在，m/z＝110說明有碎片存在，m/z＝160說明有碎片存在。以上分子離子峰及碎片與目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征吻合。

以上綜合分析表明，所得產(chǎn)品即為4-溴-2-氟苯胺。

實(shí)施例2

一種4-溴-2-氟苯胺的選擇性合成方法，包括以下步驟：

1)合成：向250mL三口燒瓶中加入4.2g(0.022mol)四乙基溴化銨、22.2g(0.20mol)鄰氟苯胺和50mL二氯甲烷，攪拌至全部溶解，在控制溫度低于30℃的條件下，緩慢滴加33.6g(0.21mol)溴素，約30～60min滴完，之后將物料溫度升至回流(約40℃)反應(yīng)約2.5h；

2)后處理：冷卻至室溫，過濾，濾餅用20×2mL的二氯甲烷洗滌兩次，隨后將濾餅分散于50mL二氯甲烷中，再加約80g 10％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，靜置分出水相，有機(jī)相用50×2mL的去離子水洗滌兩次后蒸出溶劑得34.1g(理論量38g)4-溴-2-氟苯胺。氣相色譜分析表明，產(chǎn)品含量為92.6％，產(chǎn)率為83.1％。

按照實(shí)施例1中的表征方式對(duì)本實(shí)施例的產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，證明本實(shí)施例得到的產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例3

一種4-溴-2-氟苯胺的選擇性合成方法，包括以下步驟：

1)合成：向250mL三口燒瓶中加入6.1g(0.022mol)四丁基氯化銨、22.2g(0.20mol)鄰氟苯胺和50mL二氯甲烷，攪拌至全部溶解，在控制溫度低于30℃的條件下，緩慢滴加33.6g(0.21mol)溴素，約30～60min滴完，之后將物料溫度升至回流(約40℃)反應(yīng)約2.5h；

2)后處理：冷卻至室溫，過濾，濾餅用20×2mL的二氯甲烷洗滌兩次，隨后將濾餅分散于50mL二氯甲烷中，再加約80g 10％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，靜置分出水相，有機(jī)相用50×2mL的去離子水洗滌兩次后蒸出溶劑得34.6g(理論量38g)4-溴-2-氟苯胺。氣相色譜分析表明，產(chǎn)品含量為87.3％，產(chǎn)率為79.5％。

按照實(shí)施例1中的表征方式對(duì)本實(shí)施例的產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，證明本實(shí)施例得到的產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例4

一種4-溴-2-氟苯胺的選擇性合成方法，包括以下步驟：

1)合成：向250mL三口燒瓶中加入3.65g(0.022mol)四乙基氯化銨、22.2g(0.20mol)鄰氟苯胺和50mL二氯甲烷，攪拌至全部溶解，在控制溫度低于30℃的條件下，緩慢滴加33.6g(0.21mol)溴素，約30～60min滴完，之后將物料溫度升至回流(約40℃)反應(yīng)約2.5h；

2)后處理：冷卻至室溫，過濾，濾餅用20×2mL的二氯甲烷洗滌兩次，隨后將濾餅分散于50mL二氯甲烷中，再加約80g 10％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，靜置分出水相，有機(jī)相用50×2mL的去離子水洗滌兩次后蒸出溶劑得33.9g(理論量38g)4-溴-2-氟苯胺。氣相色譜分析表明，產(chǎn)品含量為85.2％，產(chǎn)率為76.0％。

按照實(shí)施例1中的表征方式對(duì)本實(shí)施例的產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，證明本實(shí)施例得到的產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例5

一種4-溴-2-氟苯胺的選擇性合成方法，包括以下步驟：

1)合成：向250mL三口燒瓶中加入7.1g(0.022mol)四丁基溴化銨、22.2g(0.20mol)鄰氟苯胺和50mL環(huán)己烷，攪拌至全部溶解，在控制溫度低于30℃的條件下，緩慢滴加33.6g(0.21mol)溴素，約30～60min滴完，之后將物料溫度升至約40℃反應(yīng)約2.5h；

2)后處理：冷卻至室溫，過濾，濾餅用20×2mL的環(huán)己烷洗滌兩次，隨后將濾餅分散于50mL環(huán)己烷中，再加約80g 10％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，靜置分出水相，有機(jī)相用50×2mL的去離子水洗滌兩次后蒸出溶劑得34.5g(理論量38g)4-溴-2-氟苯胺。氣相色譜分析表明，產(chǎn)品含量為93.5％，產(chǎn)率為84.9％。

按照實(shí)施例1中的表征方式對(duì)本實(shí)施例的產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，證明本實(shí)施例得到的產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。

比較例

直接用液溴溴代鄰氟苯胺合成4-溴-2-氟的方法，包括以下步驟：

1)合成：向250mL三口燒瓶中加入22.2g(0.20mol)鄰氟苯胺和50mL二氯甲烷，攪拌至全部溶解，在控制溫度低于30℃的條件下，緩慢滴加33.6g(0.21mol)溴素，約30～60min滴完，之后將物料溫度升至回流(約40℃)反應(yīng)約2.5h；

2)后處理：冷卻至室溫，過濾，濾餅用20×2mL的二氯甲烷洗滌兩次，隨后將濾餅分散于50mL二氯甲烷中，再加約80g 10％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，靜置分出水相，有機(jī)相用50×2mL的去離子水洗滌兩次后蒸出溶劑得34.2g(理論量38g)4-溴-2-氟苯胺。氣相色譜分析表明，產(chǎn)品含量為63.5％，產(chǎn)率為57.2％。

和實(shí)施例1相比，比較例的產(chǎn)品含量和產(chǎn)率均低近30％。

最后應(yīng)說明的是：以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。