一種3-溴苯肼草酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種3-溴苯肼草酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3-溴苯肼草酸鹽作為一種重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥制造業(yè)，市場(chǎng)前景廣闊。而現(xiàn)有的3-溴苯肼草酸鹽的制備方法所制得的產(chǎn)品雜質(zhì)含量高、純度低、穩(wěn)定性差、產(chǎn)量小，不能滿足市場(chǎng)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種純度高、產(chǎn)量大、穩(wěn)定性好的3_溴苯肼草酸鹽的制備方法。
[0004]本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的，采用以下技術(shù)方案:
[0005]一種3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，其步驟如下:
[0006]⑴重氮化:將3-溴苯胺和37%濃鹽酸混合后冷卻至0?5°C，邊攪拌邊加入35%亞硝酸鈉水溶液，保持溫度在0?5°C之間反應(yīng)1?1.5小時(shí)。
[0007]⑵還原:在反應(yīng)液中加入37%濃鹽酸、水和鋅粉，保持溫度在15?20°C之間反應(yīng)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液變?yōu)榛野咨?，再加?0?30%氫氧化鈉溶液至反應(yīng)液PH為10，5°C保溫1?2小時(shí)，析出晶體，過濾得3-溴苯肼粗品。
[0008]⑶純化:將3-溴苯肼粗品溶于水中，加熱至60°C使之完全溶解，再加入適量活性炭脫色20分鐘，熱過濾得無色濾液，5°C保溫1?2小時(shí)，析出晶體，過濾得3-溴苯肼純品。
[0009]⑷成鹽:將3-溴苯肼純品溶解于30%草酸中，在60?70°C下攪拌至反應(yīng)液析出結(jié)晶，冷卻至20°C，過濾，用丙酮淋洗濾餅，干燥后即得3-溴苯肼草酸鹽成品。
[0010]其中，步驟⑴所述的3-溴苯胺與濃鹽酸的重量體積比為1:3，g/ml ;所述3_溴苯胺與亞硝酸鈉水溶液中純亞硝酸鈉的重量比為11:5。
[0011]而且，步驟⑵所述的濃鹽酸與水的體積份數(shù)比為1:1，所述鋅粉與濃鹽酸的重量體積比為4:15?16, g/ml ο
[0012]而且，步驟⑶所述的3-溴苯肼粗品與水的重量比為1:20。
[0013]而且，步驟⑷所述的3-溴苯肼純品與草酸的重量體積比為100:160, g/ml。
[0014]而且，所述濃鹽酸的濃度為37wt%
[0015]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及有益效果為:
[0016]1、本制備方法在重氮化和還原過程中，采用濃鹽酸保持反應(yīng)液呈強(qiáng)酸性，保證反應(yīng)的順利完全進(jìn)行。
[0017]2、本制備方法在還原過程中，采用鋅粉-濃鹽酸作為還原劑，代替硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氯化亞錫-鹽酸等。不但還原性能好，收率高，縮短反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)后生成的氫氧化鋅等雜質(zhì)便于去除,使產(chǎn)品雜質(zhì)少，純度高。
[0018]3、本制備方法在成鹽過程中用丙酮淋洗，既提高產(chǎn)品的純度，又保證了產(chǎn)品的外觀。
[0019]4、本制備方法工藝穩(wěn)定可靠，易于操作，產(chǎn)品純度高(高效液相色譜測(cè)其含量> 99.2% )，收率> 42%，完全滿足市場(chǎng)對(duì)3-溴苯肼草酸鹽的需要。
【具體實(shí)施方式】
[0020]以下結(jié)合實(shí)施例做進(jìn)一步詳述，以下實(shí)施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0021]實(shí)施例1
[0022]一種3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，包括以下步驟:
[0023]⑴重氮化
[0024]在1L的三口瓶中加入50g3_溴苯胺和150ml37%濃鹽酸，用冰鹽冷卻至2°C，邊攪拌邊加入35%亞硝酸鈉水溶液65g，保持溫度在2°C反應(yīng)1小時(shí)。
[0025]⑵還原
[0026]在反應(yīng)液中加入37%濃鹽酸450ml，450ml水和120g鋅粉，保持溫度在18°C反應(yīng)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液變?yōu)榛野咨?，再加?0%氫氧化鈉溶液至反應(yīng)液PH值為10，5°C保溫1小時(shí)，析出晶體，過濾得25.7g3-溴苯肼粗品。
[0027]⑶純化
[0028]將25.7g3_溴苯肼粗品溶于516g水中，加熱至60°C使之完全溶解，再加入適量活性炭脫色20分鐘，熱過濾得無色濾液，5°C保溫1小時(shí)，析出晶體，過濾得23.4g3-溴苯肼純品。
[0029]⑷成鹽
[0030]將23.4g3-溴苯肼純品溶解于37.5ml30%草酸中，在65°C下攪拌至反應(yīng)液析出結(jié)晶，冷卻至20°C，過濾，用丙酮淋洗濾餅，干燥后即得3-溴苯肼草酸鹽成品33.4g，含量99.2%，收率 42.2%。
[0031]實(shí)施例2
[0032]一種3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，包括以下步驟:
[0033]⑴重氮化
[0034]在5L的三口瓶中加入200g3_溴苯胺和600ml37%濃鹽酸，用冰鹽冷卻至2°C，邊攪拌邊加入35%亞硝酸鈉水溶液270g，保持溫度在2°C間反應(yīng)1.5小時(shí)。
[0035]⑵還原
[0036]在反應(yīng)液中加入37%濃鹽酸730ml，730ml水和195g鋅粉，保持溫度在18°C間反應(yīng)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液變?yōu)榛野咨?，再加?5%氣氧化鈉溶液至反應(yīng)液PH值為10, 5°C保溫
1.5小時(shí)，析出晶體，過濾得121g3-溴苯肼粗品。
[0037]⑶純化
[0038]將121g3_溴苯肼粗品溶于2400g水中，加熱至60°C使之完全溶解，再加入適量活性炭脫色20分鐘，熱過濾得無色濾液，5°C保溫1.5小時(shí)，析出晶體，過濾得96g3-溴苯肼純品。
[0039]⑷成鹽
[0040]將96g3_溴苯肼純品溶解于154ml30%草酸中，在65°C下攪拌至反應(yīng)液析出結(jié)晶，冷卻至20°C，過濾，用丙酮淋洗濾餅，干燥后即得3-溴苯肼草酸鹽成品138g，含量99.3%,收率42.5%0
[0041]實(shí)施例3
[0042]一種3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，包括以下步驟:
[0043]⑴重氮化
[0044]在10L的三口瓶中加入500g3_溴苯胺和1500ml37%濃鹽酸，用冰鹽冷卻至2°C，邊攪拌邊加入35%亞硝酸鈉水溶液650g，保持溫度在2°C間反應(yīng)1.5小時(shí)。
[0045]⑵還原
[0046]在反應(yīng)液中加入37%濃鹽酸730ml，730ml水和480g鋅粉，保持溫度在18°C間反應(yīng)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液變?yōu)榛野咨?，再加?0%氫氧化鈉溶液至反應(yīng)液PH值為10，5°C保溫2小時(shí)，析出晶體，過濾得271g3-溴苯肼粗品。
[0047]⑶純化
[0048]將271g3_溴苯肼粗品溶于5400g水中，加熱至60°C使之完全溶解，再加入適量活性炭脫色20分鐘，熱過濾得無色濾液，5°C保溫2小時(shí)，析出晶體，過濾得241g3-溴苯肼純品。
[0049]⑷成鹽
[0050]將241 g3-溴苯肼純品溶解于387ml30 %草酸中，在65 °C下攪拌至反應(yīng)液析出結(jié)晶，冷卻至20°C，過濾，用丙酮淋洗濾餅，干燥后即得3-溴苯肼草酸鹽成品342g，含量99.2%，收率 43.1%0
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，其特征在于:其步驟如下: ⑴重氮化:將3-溴苯胺和濃鹽酸混合后冷卻至0?5°C，邊攪拌邊加入35%亞硝酸鈉水溶液，保持溫度在0?5°C之間反應(yīng)1?1.5小時(shí)； ⑵還原:在反應(yīng)液中加入濃鹽酸、水和鋅粉，保持溫度在15?20°C之間反應(yīng)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液變?yōu)榛野咨?，再加?0?30%氫氧化鈉溶液至反應(yīng)液PH為10，5°C保溫1?2小時(shí)，析出晶體，過濾得3-溴苯肼粗品； ⑶純化:將3-溴苯肼粗品溶于水中，加熱至60°C使之完全溶解，再加入適量活性炭脫色20分鐘，熱過濾得無色濾液，5°C保溫1?2小時(shí)，析出晶體，過濾得3-溴苯肼純品； ⑷成鹽:將3-溴苯肼純品溶解于30wt%草酸中，在60?70°C下攪拌至反應(yīng)液析出結(jié)晶，冷卻至20°C，過濾，用丙酮淋洗濾餅，干燥后即得3-溴苯肼草酸鹽成品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟⑴的3_溴苯胺與濃鹽酸的重量體積比為1:3，g:ml ;所述的3-溴苯胺與亞硝酸鈉水溶液中純亞硝酸鈉的重量比為11:5。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟⑵的濃鹽酸與水的體積份數(shù)比為1:1，所述鋅粉與濃鹽酸的重量體積比為4:15?16，g/mlc4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的步驟⑶的3_溴苯肼粗品與水的重量比為1:20。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟⑷的3_溴苯肼純品與草酸的重量體積比為100:160, g:ml。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，其特征在于:所述濃鹽酸的濃度為37wt%。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3-溴苯肼草酸鹽的制備方法，包括重氮化、還原、純化、成鹽的步驟，在重氮化和還原的步驟中，采用濃鹽酸保持反應(yīng)液呈強(qiáng)酸性，保證反應(yīng)的順利完全進(jìn)行，在還原步驟中，采用鋅粉-濃鹽酸作為還原劑，代替硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氯化亞錫-鹽酸等，不但還原性能好，收率高，縮短反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)后生成的氫氧化鋅等雜質(zhì)便于去除，使產(chǎn)品雜質(zhì)少，純度高。在成鹽步驟中用丙酮淋洗，既提高產(chǎn)品的純度，又保證了產(chǎn)品的外觀。本制備方法工藝穩(wěn)定可靠，易于操作，產(chǎn)品純度高(高效液相色譜測(cè)其含量≥99.2％)，收率≥42％，完全滿足市場(chǎng)對(duì)3-溴苯肼草酸鹽的需要。
【IPC分類】C07C243/22, C07C51/41, C07C55/07, C07C241/02
【公開號(hào)】CN105294484
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410290569
【發(fā)明人】何金
【申請(qǐng)人】天津市化學(xué)試劑研究所有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2014年6月25日