專利名稱：甘草酸和苦參素的復合鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于醫(yī)藥的新化合物甘草酸和苦參素的復合鹽及其制備方法，以及在臨床上的應用。
背景技術(shù)：
甘草酸和苦參素均為臨床應用于肝病治療的已知化合物。
甘草酸是甘草甜味的有效成分，稱為甘草甜素，通常使用的是其水溶性的鹽。它的主要特點為溶血作用很低，因此，在醫(yī)藥、食品、化妝品等行業(yè)使用廣泛。甘草酸具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，能抑制毛細血管通透性，減輕過敏性休克的癥狀。
甘草甜素能與多種生物堿、抗生素、氨基酸等生成復鹽或復方制劑，具有協(xié)同、增溶、增加藥效的功效。甘草酸的氨鹽和許多金屬鹽，如單氨，二氨，鉀鹽，二鉀鹽，三鉀鹽，鈉鹽，銀鹽，均已有研究報導或已被批準臨床使用，人體可適當吸收，不易造成元素的積蓄中毒。因此常被用來治療慢性肝炎、降低血脂的良藥。日本學者對甘草酸甜素的抗病毒性進行了篩選，表明它對抗病毒性的作用。1986年日本報道甘草對艾滋病毒的抑制率高達98％。現(xiàn)代研究證明，甘草酸是甘草中最重要的有效成分之一。具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增強免疫藥理作用而無嚴重不良反應，在臨床中被廣泛用于治療各種急慢性肝炎、支氣管炎和艾滋病免疫調(diào)節(jié)劑等功能。
苦參素(氧化苦參堿)具有直接抗乙型肝炎病毒作用，可阻斷肝細胞異常凋亡，防治肝纖維化，用于慢性乙型病毒性肝炎的治療，取得良好療效。也有報導該物質(zhì)具有較好的抑制丙型肝炎病毒的作用，將氧化苦參堿用于制備治療丙型病毒性肝炎藥物，能抑制丙型肝炎病毒，改善臨床癥狀，效果明顯。以其注射液治療乙肝實驗顯示，苦參素有抑制乙型肝炎病毒復制作用，而對肝細胞本身無毒性作用。此外，苦參素具有抗過敏、抗炎作用，能調(diào)節(jié)免疫和升高白細胞，臨床主要用于過敏性皮膚病及白細胞減少的治療。1998年2月24日衛(wèi)生部批準苦參素(氧化苦參堿)為國家治療慢性乙型肝炎五類新藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有單一化合物的甘草酸和苦參素制劑在臨床療效及治療范圍的不足，提供一種肝病治療療效優(yōu)于甘草酸和苦參素中任意單一化合物的甘草酸和苦參素的復合鹽。
本發(fā)明的甘草酸和苦參素的復合鹽具有下列結(jié)構(gòu)式 其中，n＝1，2，3。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備甘草酸和苦參素的復合鹽的方法。
甘草酸和苦參素的復合鹽的制備方法包括以下步驟首先，在常溫常壓下，將甘草酸和苦參素加入試劑瓶中，再加入本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適量的去離子水進行攪拌，充分溶解后對溶解體系進行減壓濃縮；其次，在攪拌條件下滴入水溶性溶劑，析出白色沉淀；最后，分別在50℃水浴條件下進行攪拌使晶型轉(zhuǎn)化和室溫條件下攪拌使析晶完成，之后經(jīng)過過濾，洗滌，50℃真空干燥等操作步驟制得甘草酸和苦參素的復合鹽的白色結(jié)晶；或者由上述制得的水溶液冷凍干燥制得凍干粉。
本發(fā)明上述的水溶性溶劑優(yōu)選低級醇類、丙酮、四氫呋喃等，更優(yōu)選為低級醇類。所述的低級醇類是指甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇中任意一種。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥物組合物，含有有效劑量的作為有效成分的本發(fā)明所述的甘草酸和苦參素的復合鹽，以及藥學上可接受的載體。換言之，本發(fā)明提供一種含有作為活性組分的上述結(jié)構(gòu)甘草酸和苦參素的復合鹽，以及藥學上可接受的載體，包括賦形劑、稀釋劑等藥物輔助劑。
所述藥物組合物是通過上述制備方法得到的甘草酸和苦參素的復合鹽和藥學上可接受的藥物輔助劑混合后，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制劑的常規(guī)制備方法制備得到的所需制劑形式。本發(fā)明的組合物可以制備成片劑、膠囊、顆粒、或口服液等液體制劑等形式，也可以是大或小容量注射劑、凍干粉針等非腸胃給藥制劑形式，其給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)可根據(jù)患者年齡、體重和疾病適當調(diào)整。
本發(fā)明用于口服給藥的制劑形式可以是片劑或膠囊，并且可以含有常規(guī)賦形劑，其中作為粘合劑，優(yōu)選糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；作為填充劑，優(yōu)選乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；作為壓片潤滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂；作為崩解劑，優(yōu)選淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉或微晶纖維素；作為藥學上可接受的濕潤劑，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可以通過常規(guī)的混合法，填充法，或壓片法制備得到，并且可以通過重復混合操作將活性劑均勻分布到使用量填充劑量大的組合物中。這種操作方法屬于本領(lǐng)域中常規(guī)操作。片劑可以按照常規(guī)制備方法制得包衣片或素片等等。
口服液體制劑可以是乳劑、糖漿劑等形式，或者可以先制備成干燥產(chǎn)品存放，使用前再用水或其他合適的載體重新調(diào)和成口服液。這種液體制劑可以含有常規(guī)添加劑作為懸浮劑，優(yōu)選山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂等；作為乳化劑，優(yōu)選卵磷脂、脫水山梨醇-油酸酯、阿拉伯膠等；作為無水載體(可包括食用油)，優(yōu)選杏仁油、餾化椰子油、油性酯、丙二醇、乙醇；作為防腐劑，優(yōu)選對羥基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸。根據(jù)需要還可以適當加入常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
對于胃腸外給藥，特別是注射劑，人們可將本發(fā)明的活性組分溶于無菌載體制備單位液體劑型。在制備溶液時，可以將活性組分溶解于注射用水中，經(jīng)過過濾、滅菌步驟之后灌注到小瓶或安瓿中密封。該組合物中可以包含表面活性劑或濕潤劑，以便該化合物的均勻分布。
本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸和苦參素反應生成的新化合物，具有很強的肝損傷保護作用，效果顯著強于甘草酸和苦參素中任意單一化合物。
本發(fā)明的再一目的在于提供本發(fā)明甘草酸和苦參素的復合鹽在制備治療肝病藥物的應用，換言之即將本發(fā)明的甘草酸和苦參素的復合鹽用于臨床治療肝病。由此可見，本發(fā)明涉及了甘草酸和苦參素的復合鹽及其藥物組合物，該復合鹽及其藥物組合物克服上述甘草酸和苦參素的任意單一化合物在臨床治療方面的不足之處。
具體實施例方式
以下將結(jié)合實施例詳細說明本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。
實施例1甘草酸和苦參素的復合鹽的制備在100ml反應瓶中，加入去離子水40ml，在常溫常壓下，加入甘草酸2.00g(2.43mmol)，一水苦參素0.686g(2.43mmol)，攪拌溶解，水浴60℃用水沖泵減壓(20mmHg)濃縮至體積10ml，攪拌下緩慢滴加丙酮，使得析出的白色油狀渾濁沉淀溶解，當?shù)渭颖?0ml時，析出的白色油狀渾濁沉淀不再溶解，暫停滴加丙酮，攪拌至白色油狀沉淀轉(zhuǎn)化為白色固體結(jié)晶，約需30分鐘至1小時，繼續(xù)在30分鐘內(nèi)滴加丙酮至60ml，于50℃水浴中攪拌1小時，然后自然冷卻至室溫攪拌2小時，過濾，丙酮洗滌，50℃真空干燥，得白色結(jié)晶2.2g，m.p202～204℃，收率為83.3％。
表4.元素分析結(jié)果(C42H62O16.C15H24N2O2)

實施例2甘草酸雙苦參素復合鹽的凍干粉制備在100ml反應瓶中，加入甘草酸2.00g(2.43mmol)，一水苦參素1.372g(4.86mmol)，加入去離子水30ml，攪拌溶解，過濾，濾液冷凍干燥，得凍干粉末3.26g，收率99.3％。
實施例3甘草酸三苦參素復合鹽的凍干粉制備在100ml反應瓶中，加入甘草酸2.00g(2.43mmol)，一水苦參素2.06g(7.29mmol)，加入去離子水30ml，攪拌溶解，過濾，濾液冷凍干燥，得凍干粉末3.88g，收率98.8％。
實施例4甘草酸和苦參素的復合鹽的粉針劑制備在無菌配料間里，稱4g甘露醇加入到適當容器中，加800ml注射用水，攪拌使之充分溶解，加入50g甘草酸和苦參素的復合鹽攪拌溶解，加注射用水至1000ml，在無菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過濾后進行分裝，裝量為每瓶10ml，冷凍干燥，加滅菌塞并軋外蓋，即得。
實施例5甘草酸和苦參素的復合鹽的注射劑制備稱50g甘草酸和苦參素的復合鹽加入到適當容器中，加入總體積量約85％的注射用水，攪拌溶解，測PH值，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值約6.0～6.5，加入900g氯化鈉，攪拌使之溶解，加注射用水至10L，攪拌使均勻后用0.22μm微孔濾膜過濾，充氮氣，灌封，115℃熱壓滅菌30分鐘，燈檢，檢驗，包裝。
實施例6甘草酸和苦參素的復合鹽的片劑制備甘草酸和苦參素的復合鹽 50g預膠化淀粉2g羥丙基纖維素 4g羧甲基淀粉鈉 3.5g微晶纖維素1g硬脂酸鎂 0.4g將甘草酸和苦參素的復合鹽和上述各輔料分別過80目篩，混合均勻，有聚維酮制成軟材，用14目尼龍篩制粒，50-60℃干燥，14目篩整粒，混合均勻后進行壓片制得。
實施例7甘草酸和苦參素的復合鹽的膠囊劑制備甘草酸和苦參素的復合鹽 50g微晶纖維素2g淀粉 5g硬脂酸鎂 1g甘草酸和苦參素的復合鹽，微晶纖維素，乳糖，硬脂酸鎂分別過篩，并混合均勻，分裝于硬膠囊中，即得。
實施例8甘草酸和苦參素的復合鹽顆粒劑的制備甘草酸和苦參素的復合鹽 50g甜蜜素8g乳糖 8g香精 適量將甘草酸和苦參素的復合鹽溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精適量，混勻，用14-16目篩制粒，60℃以下干燥，包裝。
實施例9甘草酸和苦參素的復合鹽口服液的制備甘草酸和苦參素的復合鹽 50g丙二醇5g甘油 1g明膠 2g蔗糖 10g苯甲酸鈉 0.1g檸檬酸1.5g香精 適量純水 100g將甘草酸和苦參素的復合鹽及輔料加入純水后，攪拌溶解，分裝，即得。
試驗例一選用實施例1得到的甘草酸和苦參素復合鹽的每次劑量為150mg/kg，將其換算為摩爾劑量后確定同等摩爾甘草酸二銨(μmol/kg)和本發(fā)明實施例1的樣品(試劑)的劑量，考慮到各試劑劑量較大，每天給藥次數(shù)規(guī)定為三次。在撲熱息痛和刀豆蛋白A(ConA)引起的小鼠肝損傷模型及大劑量ConA引起小鼠死亡的模型上，分別觀察了所送的三個樣品對于ALT和AST活性的降低，以及對小鼠死亡率的影響。實驗結(jié)果如下表1.樣品與苦參素、甘草甜素對撲熱息痛(PHAA)的作用比較

表1對比了樣品與苦參素、甘草甜素(腹腔注射3次)對撲熱息痛(PHAA)引起小鼠肝損傷的保護作用。與撲熱息痛模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與甘草組比較，ap＜0.05，aap＜0.01；與苦參組比較bp＜0.05，bbp＜0.01。
表2.樣品與苦參素、甘草甜素對ConA(25mg/kg)的作用比較


表2對比了樣品與苦參素、甘草甜素對ConA(25mg/kg)引起小鼠肝損傷的保護作用。與ConA模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與甘草組比較，ap＜0.05，aap＜0.01；與苦參組比較bp＜0.05，bbp＜0.01。
表3.樣品與苦參素、甘草甜素對ConA(28mg/kg)的作用比較

表3對比了樣品與苦參素、甘草甜素對ConA(28mg/kg)引起小鼠肝損傷的保護作用。與ConA模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與甘草組比較，ap＜0.05，aap＜0.01；與苦參組比較bp＜0.05，bbp＜0.01。
實驗結(jié)果表明甘草酸苦參素在三個樣品中效果最好，對三種模型均有顯著作用。它可降低撲熱息痛引起的小鼠ALT，AST升高，其中降A(chǔ)LT程度優(yōu)于等摩爾的甘草，在ConA引起的小鼠肝損傷及死亡模型中，GKF降低ALT，AST的程度均優(yōu)于等摩爾的苦參素，對小鼠死亡的保護效果也最好。
權(quán)利要求
1.一種甘草酸和苦參素的復合鹽，其特征在于具有下列結(jié)構(gòu)式 其中，n＝1，2，3。
2.一種甘草酸和苦參素的復合鹽的制備方法，該方法包括甘草酸和苦參素在水溶液中的反應，以及在水溶性溶劑的不同比例的水溶液中的結(jié)晶過程。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的水溶性溶劑是低級醇類，丙酮，四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的水溶性溶劑是丙酮。
5.一種藥物組合物，含有有效劑量的作為有效成分的如權(quán)利要求1所述的甘草酸和苦參素的復合鹽，以及藥學上可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其制劑形式包括片劑、膠囊顆粒、口服液、大或小容量注射劑、凍干粉針。
7.如權(quán)利要求1所述的甘草酸和苦參素的復合鹽在制備治療肝病藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于醫(yī)藥的新化合物甘草酸和苦參素的復合鹽及其制備方法和用途。該方法包括甘草酸和苦參素在水溶液中的反應，以及在不同水溶性溶劑的不同比例條件下的結(jié)晶過程。按本發(fā)明的制備方法得到的甘草酸和苦參素的復合鹽可用于肝病的臨床治療。
文檔編號C07J63/00GK1712411SQ20041004996
公開日2005年12月28日 申請日期2004年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月22日
發(fā)明者孫飄揚, 陳永江, 吳玉霞 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司