本發(fā)明涉及含氨基的ɑ-酰氧基羰基酰胺類衍生物，以及它作為殺菌劑的有效成分的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

氨基酰氧基羰基酰胺類化合物是一類非常重要的化合物，因其具有良好的生物活性和藥理活性而備受藥物學家和化學家的關(guān)注，據(jù)文獻報道該類化合物具有良好消炎、殺菌、抗癌等生物活性，此外該類化合物還是很多天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)片段。正是由于氨基酰氧基羰基酰胺類化合物具有廣泛的生物活性，近年來越來越受到化學家和藥物學家的關(guān)注。殺菌劑是農(nóng)藥的重要組成部分，在農(nóng)藥的發(fā)展史中扮演著重要角色。研究開發(fā)出更多具有更好抑菌活性的新型殺菌劑，是促進殺菌劑發(fā)展的關(guān)鍵。鑒于酰氧基酰胺類化合物具有良好的殺菌活性，尤其是分子內(nèi)同時含有氨基的酰氧基酰胺類化合物。研究新型的氨基酰氧基羰基酰胺類化合物的制備及其殺菌活性具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的主要目的在于探索殺菌性良好的化合物，提供具有殺菌活性的氨基酰氧基羰基酰胺類化合物。

本發(fā)明提出了氨基酰氧基羰基酰胺類化合物(I)：

其中，取代基R¹為叔丁基、正丁基或環(huán)己基，R²為4-氯、4-溴或4-正辛基取代的苯基，R³為氫或氯。

本發(fā)明提供上述式(I)的化合物對水稻紋枯菌、指狀青霉菌和意大利青霉菌具有較好的抑制活性，因而可作為殺菌劑的有效成分。

合成所述的氨基酰氧基羰基酰胺類殺菌劑的方法是將疊氮羧酸與酮醛、異腈在三苯基膦存在下以水作溶劑以“一鍋法”反應(yīng)制備，所述方法包括以下合成路徑：

所述方法包括以下步驟：

向反應(yīng)瓶中加入疊氮酰氧基羰基酰胺類化合物(III)，以水作溶劑，同時加入三苯基膦，用量為疊氮酰氧基羰基酰胺類化合物(III)的1-2倍，于30℃下攪拌2-5個小時，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，干燥，然后在減壓下脫去溶劑二氯甲烷，殘留物重結(jié)晶得到通式(I)的目標化合物。

合成原料的(III)的實驗步驟：

所述化合物疊氮羧酸(IV)與酮醛(V)和異腈(VI)按摩爾比1：0.5-2：0.5-2，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)24小時，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，干燥，然后在減壓下脫去溶劑二氯甲烷，殘留物重結(jié)晶得到通式(III)的中間體化合物。

本發(fā)明有益效果如下：

1.本發(fā)明為以鄰疊氮基苯甲酸衍生物與芳基酮醛以及異腈發(fā)生Passerini反應(yīng)，生成的產(chǎn)物在三苯基膦的作用下在水中生成為一類新型的含有氨基的酰氧基羰基酰胺類抑菌劑的新方法；

2.本發(fā)明合成的一類抑菌劑對多種水稻紋枯菌(Rhizoctonia solani)、指狀青霉菌(Penicillium digitatum)、意大利青霉菌(Penicillium italicum)等具有明顯抑制作用；

3.本發(fā)明合成一類與傳統(tǒng)商業(yè)化抑菌劑不同的新型含有氨基的酰氧基羰基酰胺類抑菌劑，提供了一種制備成本低、操作簡單且反應(yīng)效率高的合成新方法。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例來進一步說明本發(fā)明(I)式中化合物的制備和應(yīng)用效果。

儀器及試劑：

熔點用X4型熔點儀(北京第三光學儀器廠生產(chǎn))測定，溫度計未經(jīng)校正；¹H NMR和¹³C NMR用Varian Mercury 400型400MHz核磁共振儀或者Varian Mercury 600型600MHz核磁共振儀測定，氘代氯仿(CDCl₃)或者氘代二甲亞砜(DMSO-d₆)為溶劑，TMS為內(nèi)標；MS使用FinniganTrace質(zhì)譜儀測定；元素分析使用Vario ELIII元素分析儀測定；所用試劑為國產(chǎn)(或進口)化學純或分析純。溶劑甲苯是經(jīng)過重蒸干燥過的，三乙胺也是通過重蒸處理過的。

實施例1

的制備

向50mL燒瓶中加入疊氮羧酸(IV)(1mmol)、對甲基苯乙酮醛(V)(1mmol)和環(huán)己基異腈(VI)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)24小時后，加入三苯基膦(1.2mmol)，繼續(xù)在30℃反應(yīng)下攪拌3小時，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，干燥，然后在減壓下脫去溶劑二氯甲烷，殘留物重結(jié)晶得到0.264g白色晶體，產(chǎn)率67％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm)8.13-6.53(m,8H,Ar-H),6.50(d,J＝6.4Hz,1H,NH),6.42(s,1H,CH),5.80(s,2H,NH₂),3.46-0.83(m,13H,5CH₂,CH₃).

HRMS Calculatedfor[C₂₃H₂₆N₂O₄+H]+:395.1971,Found:395.1959.

實施例2

的制備

向50mL燒瓶中加入4-氯代疊氮羧酸(IV)(1mmol)、對甲基苯乙酮醛(V)(1mmol)和正丁基異腈(VI)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)24小時后，加入三苯基膦(1.2mmol)，繼續(xù)在30℃反應(yīng)下攪拌3小時，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，干燥，然后在減壓下脫去溶劑二氯甲烷，殘留物重結(jié)晶得到0.246g白色晶體，產(chǎn)率61％。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.08(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.62(m,2H,Ar-H),6.49(t,J＝6.6Hz,1H,NH),6.45(s,1H,CH),5.80(s,2H,NH₂),3.34-3.22(m,2H,CH),2.41(s,3H,CH₃),1.52-1.47(m,2H,CH₂),1.34-1.26(m,2H,CH₂),0.89(t,J＝7.8Hz,CH₃).

HRMS Calculatedfor[C₂₁H₂₃ClN₂O₄+H]+:403.1425,Found:403.1451.

實施例3

的制備

向50mL燒瓶中加入4-氯代疊氮羧酸(IV)(1mmol)、對氯苯乙酮醛(V)(1mmol)和正丁基異腈(VI)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)24小時后，加入三苯基膦(1.2mmol)，繼續(xù)在30℃反應(yīng)下攪拌3小時，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，干燥，然后在減壓下脫去溶劑二氯甲烷，殘留物重結(jié)晶得到0.246g白色晶體，產(chǎn)率61％。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.13(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.67-6.62(m,2H,Ar-H),6.49(t,J＝5.4Hz,1H,NH),6.40(s,1H,CH),5.79(s,2H,NH₂),3.34-3.24(m,2H,CH),1.53-1.48(m,2H,CH₂),1.35-1.29(m,2H,CH₂),0.90(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃).

HRMS Calculatedfor[C₂₀H₂₀Cl₂N₂O₄+H]+:423.0878,Found:423.0865.

實施例4

的制備

向50mL燒瓶中加入4-氯代疊氮羧酸(IV)(1mmol)、對甲基苯乙酮醛(V)(1mmol)和叔丁基異腈(VI)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)24小時后，加入三苯基膦(1.2mmol)，繼續(xù)在30℃反應(yīng)下攪拌3小時，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，干燥，然后在減壓下脫去溶劑二氯甲烷，殘留物重結(jié)晶得到0.246g白色晶體，產(chǎn)率61％。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.07(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),6.65-6.62(m,2H,Ar-H),6.34(s,1H,NH),6.22(s,1H,CH),5.80(s,2H,NH₂),2.41(s,3H,CH₃),1.36(s,9H,CH₃).

HRMS Calculatedfor[C₂₁H₂₃ClN₂O₄+H]+:403.1425,Found:403.1401.

實施例5

的制備

向50mL燒瓶中加入4-氯代疊氮羧酸(IV)(1mmol)、對正辛基苯乙酮醛(V)(1mmol)和乙酸甲酯異腈(VI)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)24小時后，加入三苯基膦(1.2mmol)，繼續(xù)在30℃反應(yīng)下攪拌3小時，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，干燥，然后在減壓下脫去溶劑二氯甲烷，殘留物重結(jié)晶得到0.289g白色晶體，產(chǎn)率57％。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.99-6.62(m,7H,Ar-H),6.53(t,J＝5.4Hz,1H,NH),6.35(s,1H,CH),5.71(s,2H,NH₂),3.38-0.86(m,26H,10CH₂,2CH₃).

HRMS Calculatedfor[C₂₈H₃₇ClN₂O₄+H]+:501.2520,Found:501.2548.

實施例6

殺菌活性實驗(含毒介質(zhì)法)

藥液濃度100ppm，用5mm打孔器取菌種瓊脂片，菌絲面朝下接種要含有待測藥品的PDA培養(yǎng)基上，置于圓形培養(yǎng)基的正中心，切不要滑動菌種瓊脂片，以免污染培養(yǎng)基。每個待測樣品接種三個，以不含藥品但含有相同濃度DMSO的培養(yǎng)基為對空白照，放置在生化培養(yǎng)箱內(nèi)于25℃下培養(yǎng)3～5天后，測定培養(yǎng)基上的菌落的直徑。通過和上述空白對照組的比較來觀察待測樣品對菌絲生長的影響，計算待測樣品在100mg/L下對菌落生長的抑制率。抑制率(％)＝[(空白對照菌落直徑－待測樣品菌落直徑)/(空白菌落直徑－打孔器直徑)]×100％。表1為部分化合物(I)的測定結(jié)果。

表1：化合物(I)的抑菌活性測試結(jié)果

從上述表1可以看出，本發(fā)明的式(I)所表示的化合物對水稻紋枯菌(Rhizoctonia solani)、指狀青霉菌(Penicillium digitatum)、意大利青霉菌(Penicillium italicum)具有較好的抑制活性。其中以化合物(I)-3效果最好。

本發(fā)明的化合物作為殺菌劑使用時，可將本發(fā)明的化合物與其它植保上允許的載體或稀釋劑混合，借此將其調(diào)制成通常使用的各種劑型，如混劑、顆粒劑、水乳劑等來使用，也可以與其它農(nóng)藥如殺菌劑、殺蟲劑、除草劑及植物生長調(diào)節(jié)劑混合使用或同時并用。