本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸的制備方法。

背景技術(shù)：

順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸的制備方法，文獻(xiàn)報(bào)道很少。通常是用二氧化鉑做催化劑，利用間氨基苯甲酸做原料催化氫化，從而得到順式含量占優(yōu)的3-氨基環(huán)己烷甲酸。然后通過(guò)氨基BOC保護(hù)，得到順式反式混合的3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸。最后通過(guò)多次重結(jié)晶得到純的順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸。這種方法的致命缺點(diǎn)在于，為了得到順式含量占優(yōu)的3-氨基環(huán)己烷甲酸，用了價(jià)格昂貴的二氧化鉑催化劑，而這種催化劑不可循環(huán)套用。并且為了得到純的產(chǎn)物，使用了多次重結(jié)晶的方法，導(dǎo)致收率很低，溶劑使用量大。這種方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)。順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸作為一種醫(yī)藥中間體，應(yīng)用于許多藥物的合成，其重要性不言而喻，因此，需要一個(gè)更能適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了反式-4-羥基環(huán)己烷甲酸的制備方法，具體技術(shù)方案如下：

步驟一：將間氨基苯甲酸，催化劑和溶劑加入到高壓反應(yīng)釜中，通入氫氣，在高溫高壓條件下，得到3-氨基環(huán)己烷甲酸；

步驟二：將3-氨基環(huán)己烷甲酸加入到溶劑中，加入適量的醇鈉，升溫回流，后降至室溫，加入適量的水，溶解固體，滴加BOC2O的丙酮溶液。攪拌12小時(shí)。稀鹽酸調(diào)PH值為2，過(guò)濾，得到順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸粗品（含量大于90%）；

步驟三：將順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸粗品，用一定比例的二氯甲烷石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得到純的順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸。

優(yōu)選地，氫化反應(yīng)的催化劑為釕炭催化劑；溶劑為水；反應(yīng)溫度為80-150度；反應(yīng)壓力為1-3MPa。

優(yōu)選地，異構(gòu)化反應(yīng)中，所用溶劑為甲醇，乙醇，丙醇，正丁醇以及叔丁醇中的一種；所用的醇鈉為甲醇鈉，乙醇鈉，丙醇鈉以及叔丁醇鈉中的一種。

優(yōu)選地，重結(jié)晶所用的溶劑為二氯甲烷石油醚混合溶劑，二氯甲烷和石油醚的比例為5：1，混合溶劑的用量（體積L）和順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸粗品的量（質(zhì)量kg）的比例為3：1至1：1。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸的制備方法，原料易得，而且可以大規(guī)模生產(chǎn)，成本得到極大降低。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明中反應(yīng)過(guò)程圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例

3-氨基環(huán)己烷甲酸的制備，在50L高壓反應(yīng)釜中，加入10公斤間氨基苯甲酸，30公斤水，0.3公斤10%釕碳催化劑，氮?dú)庵脫Q一次，氫氣置換三次。開(kāi)啟攪拌，氫氣加壓到1MPa，升溫至100度，開(kāi)始吸氫，逐步升溫至120度，保持恒溫直至不吸氫為止。取樣監(jiān)控，高效液相色譜（HPLC）分析，原料間氨基苯甲酸反應(yīng)完全。降至室溫，排掉氫氣，氮?dú)庵脫Q一次。過(guò)濾掉催化劑，將反應(yīng)液中的水蒸除掉，得到粘稠狀物，加入10L甲醇，攪拌打漿，得到分散性很好的白色粉末。過(guò)濾，干燥，得10公斤3-氨基環(huán)己烷甲酸，順式含量為70%。

順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸粗品的制備，將10公斤3-氨基環(huán)己烷甲酸，30L甲醇加入到50L反應(yīng)釜中，開(kāi)啟攪拌，分批加入6公斤甲醇鈉。升溫至60度，回流反應(yīng)3小時(shí)，降溫至0度。往反應(yīng)液中滴加5公斤的水，然后滴加12公斤BOC2O的丙酮溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。10%稀鹽酸至PH為2。固體過(guò)濾，烘干，得20公斤灰色粉末，即順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸粗品（含3%反式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸）。

順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸精品的制備，將上訴20公斤反式-4-羥基環(huán)己烷甲酸粗品，加入到40L二氯甲烷和石油醚的混合溶劑中（二氯甲烷：石油醚=5：1），升溫至50度，攪拌2小時(shí)，體系溶清。緩慢降溫至0度，保溫2個(gè)小時(shí)，析出大批白色粉末。過(guò)濾，烘干，得18公斤順式-3-（叔丁氧羰基氨基）環(huán)己烷甲酸，含量99%。

本實(shí)施例中，通過(guò)一些容易易得的原料，進(jìn)行進(jìn)行一系列反應(yīng)，得到了高純度的目標(biāo)產(chǎn)物，成本得到了很大的降低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。