本發(fā)明涉及一種LCZ696關鍵中間體的制備方法，具體涉及（2R, 4S）-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸（化合物i）的制備方法，屬醫(yī)藥技術領域。

背景技術：

LCZ696是由諾華公司研發(fā)的抗心衰新藥，是由沙庫比曲和纈沙坦兩個組分構成復合物。LCZ696顛覆了十幾年來一成不變的心力衰竭治療法則，其治療效果遠高于目前的一線治療藥物依那普利，其有望成為超級重磅明星，引領心血管治療大跨步進入新的時代。

（2R, 4S）-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸（化合物i）是LCZ696重要組成部分沙庫比曲的關鍵中間體，其制備方法主要有以下兩種：

1）以釕化合物為催化劑促進的不對稱氫化還原：

WO2008031567報道了以（R, E）-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸為起始物料，經(jīng)過不對稱氫化得到目標產(chǎn)物。該路線的缺點是還原過程中需要用到價格昂貴且不可回收的催化劑二碘代（對-傘花烴）釕（II）二聚體及配體SL-M004-1，該方法對氧極其敏感，需要對溶劑進行脫氣處理，并且反應過程中需要嚴格無氧，反應條件較苛刻，無論成本還是反應條件，均非常不適合大生產(chǎn)。

2）以Pd/C或Pt/C為催化劑促進的氫化還原：

US5217996、Journal of Medicinal Chemistry，1995，38，1689-1700等報道了（4R）-5-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯作為起始物料，經(jīng)過Pd/C催化氫化，得到目標化合物的消旋體，再經(jīng)過柱層析得到（2R, 4S）-4-([1,1'-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丁酸乙酯，水解獲得目標產(chǎn)物。該路線的缺點是產(chǎn)品純化過程中需要柱層析，操作繁瑣，收率低，產(chǎn)能小，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種LCZ696關鍵中間體化合物i的制備方法。

本發(fā)明的技術方案是一種化合物i的制備方法，其特征在于，

（1）以式ii化合物為起始原料，堿性條件下，堿性蛋白酶存在時，Pd/C氫化還原；

（2）上步所得產(chǎn)物再經(jīng)酸化獲得化合物i：

具體的，所述方法可以通過以下操作來實現(xiàn)：

向高壓反應釜中加入有機溶劑、堿水溶液、起始物料化合物ii、堿性蛋白酶和Pd/C，氮氣保護下通入氫氣，升溫反應；化合物ii反應完畢后，分離出水相，并向水相中加入酸，攪拌析晶，即可得到化合物i。

根據(jù)本發(fā)明，更為具體的，所述有機溶劑與水不互溶，能夠與堿水溶液形成非均相體系，選自酯、鹵代烷烴、醚、甲苯，優(yōu)選乙酸異丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚，更優(yōu)選乙酸異丙酯。

根據(jù)本發(fā)明，更為具體的，為了保持步驟（1）反應所需的堿性，所述堿水溶液優(yōu)選氫氧化鋰水溶液。

根據(jù)本發(fā)明，更為具體的，氫化反應壓力優(yōu)選0.8~1.5MPa。

根據(jù)本發(fā)明，更為具體的，步驟（1）反應溫度優(yōu)選35~45℃，反應時間優(yōu)選15~18h。

根據(jù)本發(fā)明，步驟（2）酸化時，可以選擇任意能與堿中和的有機酸、無機酸，優(yōu)選乙酸。

本發(fā)明的有益效果是通過Pd/C加氫與堿性蛋白酶催化水解的復合作用，高產(chǎn)率的獲得高純度化合物i，既避免了高價Rh化合物的使用，又不需要柱層析分離純化，操作簡單，反應條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式：

為更好的理解本發(fā)明內(nèi)容，下面結合具體實施例作進一步說明，但本發(fā)明不僅局限于此。

實施例1

將乙酸異丙酯（750mL）、氫氧化鋰（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物ii（150g，0.37mol）、堿性蛋白酶（9g）與10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高壓釜中，氮氣置換3次，充氫氣至0.8MPa，升溫至35℃，反應15h。降溫，過濾除掉Pd/C與堿性蛋白酶，分液，水相轉移至1000mL三口瓶中，攪拌條件下滴加乙酸，析出白色固體，過濾，烘干，得108.3g，收率76.3%，化學純度99.8%，光學純度99.3%。

實施例2

將乙酸異丙酯（750mL）、氫氧化鋰（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物ii（150g，0.37mol）、堿性蛋白酶（9g）與10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高壓釜中，氮氣置換3次，充氫氣至0.8MPa，升溫至45℃，反應15h。降溫，過濾除掉Pd/C與堿性蛋白酶，分液，水相轉移至1000mL三口瓶中，攪拌條件下滴加乙酸，析出白色固體，過濾，烘干，得115.2g，收率81.2%，化學純度99.7%，光學純度98.6%。

實施例3

將乙酸異丙酯（750mL）、氫氧化鋰（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物（ii）（150g，0.37mol）、堿性蛋白酶（9g）與10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高壓釜中，氮氣置換3次，充氫氣至1.5MPa，升溫至40℃，反應15h。降溫，過濾除掉Pd/C與堿性蛋白酶，分液，水相轉移至1000mL三口瓶中，攪拌條件下滴加乙酸，析出白色固體，過濾，烘干，得112.4g，收率79.2%，化學純度99.9%，光學純度99.3%。

實施例4

將二氯甲烷（750mL）、氫氧化鋰（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物（ii）（150g，0.37mol）、堿性蛋白酶（9g）與10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高壓釜中，氮氣置換3次，充氫氣至1.5MPa，升溫至40℃，反應18h。降溫，過濾除掉Pd/C與堿性蛋白酶，分液，水相轉移至1000mL三口瓶中，攪拌條件下滴加乙酸，析出白色固體，過濾，烘干，得116.8g，收率82.3%，化學純度99.8%，光學純度98.9%。

實施例5

將甲基叔丁基醚（750mL）、氫氧化鋰（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物（ii）（150g，0.37mol）、堿性蛋白酶（9g）與10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高壓釜中，氮氣置換3次，充氫氣至1.0MPa，升溫至40℃，反應15h。降溫，過濾除掉Pd/C與堿性蛋白酶，分液，水相轉移至1000mL三口瓶中，攪拌條件下滴加乙酸，析出白色固體，過濾，烘干，得112.5g，收率79.3%，化學純度99.8%，光學純度99.4%。

實施例6

將甲苯（750mL）、氫氧化鋰（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物（ii）（150g，0.37mol）、堿性蛋白酶（9g）與10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高壓釜中，氮氣置換3次，充氫氣至1.0MPa，升溫至40℃，反應15h。降溫，過濾除掉Pd/C與堿性蛋白酶，分液，水相轉移至1000mL三口瓶中，攪拌條件下滴加乙酸，析出白色固體，過濾，烘干，得119.2g，收率80.4%，化學純度99.7%，光學純度99.3%。