本發(fā)明屬于精細(xì)化工或藥物中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽是抗心衰藥物AHU-377的關(guān)鍵中間體，同時(shí)所制備的中間產(chǎn)物聯(lián)苯衍生物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工、材料、液晶等領(lǐng)域，有廣闊的應(yīng)用前景。現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)導(dǎo)的2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽存在試劑選擇性不高，反應(yīng)路線較長(zhǎng)，所用物料和試劑較多，操作較為繁瑣，成本較高，收率較低(65％左右)等不足，因此其經(jīng)濟(jì)和實(shí)用性不高。因此，現(xiàn)有技術(shù)中缺少一種反應(yīng)路線相對(duì)較短、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高且成本低的2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽，其反應(yīng)路線相對(duì)較短、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高且成本低。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下：一種2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的制備方法，其包括如下步驟：
S1.以聯(lián)苯衍生物、多聚甲醛、干燥HCl氣體為原料，在催化劑作用下，通過(guò)氯甲基化反應(yīng)制備4-氯甲基苯衍生物；
S2.將N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯與4-氯甲基苯衍生物按照1-3:1的摩爾比溶于有機(jī)溶劑得反應(yīng)液，控溫在-5-10℃，滴加堿溶液使反應(yīng)液呈堿性，保溫反應(yīng)5-8h，然后直接在反應(yīng)液中滴加鹽酸，使反應(yīng)液呈酸性，控溫在-5-10℃，保溫反應(yīng)5-8h，靜置，分液，濃縮至干，得粉末狀固體，即為所述2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽。
上述制備方法的反應(yīng)路線如下：
上述反應(yīng)路線中化合物1為目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)式，化合物2為聯(lián)苯衍生物，化合物3為步驟S1的產(chǎn)物4-氯甲基苯衍生物。
在上述制備方法的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以有如下更進(jìn)一步的具體選擇：
具體的，S1中的聯(lián)苯衍生物為聯(lián)苯、4-氨基聯(lián)苯、4-羥基聯(lián)苯和4-氯聯(lián)苯中的任一種。
具體的，S1中的聯(lián)苯衍生物與多聚甲醛的摩爾比為1：1.2-4,聯(lián)苯衍生物與干燥HCl氣體的摩爾比為1：0.5-1.5。
具體的，S1中的催化劑為氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵和三氟化硼中的任一種。
具體的，S1中聯(lián)苯衍生物與催化劑的摩爾比為1：3。
具體的，S2中的有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任一種。
具體的，S2中4-氯甲基苯衍生物與有機(jī)溶劑的用量比為1mmol:1-1.5mL。
具體的，S2中的堿溶液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25％的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液或碳酸鉀溶液。
優(yōu)選的，S2中滴入所述反應(yīng)液中的堿溶液所含的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀與4-氯甲基苯衍生物的摩爾比為1.5-2.5：1。
具體的，S2中滴入所述反應(yīng)液中的鹽酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15％，滴入的鹽酸中HCl與4-氯甲基苯衍生物的摩爾比為8.5-13.2：1。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果是：
其以聯(lián)苯衍生物為原料，首先通過(guò)氯甲基化反應(yīng)制備得到4-氯甲基聯(lián)苯衍生物，然后與N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯進(jìn)行取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，其反應(yīng)路線短，使用的物料種類少，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，無(wú)高溫高壓需求，能耗低，成本低，得到的目標(biāo)產(chǎn)物的收率高、品質(zhì)好，故該制備方法適合進(jìn)行大批量生產(chǎn)，具有較好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。
以下實(shí)施例中所使用的藥品，若無(wú)特別說(shuō)明均為市售產(chǎn)品，所使用的方法(比如分液、過(guò)濾、干燥、控溫等)若無(wú)特別說(shuō)明均為常規(guī)方法。
本發(fā)明提供的制備方法的反應(yīng)路線如下所示：
上述反應(yīng)路線中化合物1為目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)式，化合物2為聯(lián)苯衍生物，化合物3為步驟S1的產(chǎn)物4-氯甲基苯衍生物。
實(shí)施例1
在反應(yīng)瓶中，加入15.4g的聯(lián)苯(100mmol)、6.0g的多聚甲醛(200mmol)，另外加入48.5g的氯化鐵(300mmol)，將導(dǎo)氣管通入四口瓶底部，打開(kāi)HCl氣體發(fā)生裝置，緩慢通入干燥的HC1氣體(100mmol)，控溫70～80℃，反應(yīng)18h。冷卻，將反應(yīng)液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3溶液和水洗至中性，蒸餾除乙酸乙酯，得白色固體，乙醇重結(jié)晶，得16.2g類白色或白色粉末4-氯甲基聯(lián)苯(化合物3，R＝-H，收率80.2％，m.p:71～73℃)。
在反應(yīng)瓶中，加入20.2g的4-氯甲基聯(lián)苯(100mmo1)、29.4g的N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯(110mmol)和140mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，控溫在-5～10℃下，緩慢滴入20％KOH溶液(含KOH 11.2g、199.6mmo1)，保溫5h。然后直接在反應(yīng)液中，滴入10％鹽酸300mL(HCl0.85mol)，-5～10℃保溫5h，靜置，分去水層，將有機(jī)溶劑濃縮至干，得28.8g淡黃色粉末2-氨基-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(化合物1，R＝-H，收率94.5％)。FAB-MS(m/z)：292[M+H]+；FT-IR(KBr壓片，σcm-1)：3158，1698，1621，1567。
實(shí)施例2
在反應(yīng)瓶中，加入16.9g的4-氨基聯(lián)苯(100mmol)、6.0g的多聚甲醛(200mmol)，另外加入40g的無(wú)水三氯化鋁(300mmol)、100mL的N-甲基吡咯烷酮、5g的二甲亞砜，將導(dǎo)氣管通入四口瓶底部，打開(kāi)HCl氣體發(fā)生裝置，緩慢通入HC1氣體(150mmol)，控溫70～90℃，反應(yīng)16h。冷卻，將反應(yīng)液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3溶液和水洗至中性，蒸餾除乙酸乙酯，得白色固體，乙醇重結(jié)晶，得17.8g淡黃色粉末4'-氨基-4-氯甲基聯(lián)苯(化合物3，R＝-NH2，收率81.3％)。
在反應(yīng)瓶中，加入21.9g的4'-氨基-4-氯甲基聯(lián)苯(100mmo1)、29.4g的N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯(110mmol)和140mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，控溫在-5～10℃下，緩慢滴入20％KOH溶液(含KOH11.2g、199.6mmo1)，保溫5h。然后直接在反應(yīng)液中，滴入10％鹽酸300mL(HCl0.85mol)，-5～10℃保溫5h，靜置，分去水層，將有機(jī)溶劑濃縮至干，得24.3g淡黃色粉末2-氨基-3-(4-氨基-聯(lián)苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(化合物1，R＝-NH2，收率79.2％)。FAB-MS(m/z)：308[M+H]+；FT-IR(KBr壓片，σcm-1)：3126，1726，1606，1544。
實(shí)施例3
在反應(yīng)瓶中，加入17.0g的4-羥基聯(lián)苯(100mmol)、9.0g的多聚甲醛(300mmol)，另外加入40.8g的氯化鋅(300mmol)、100mL的N-甲基吡咯烷酮、8g的二甲亞砜，將導(dǎo)氣管通入四口瓶底部，打開(kāi)HCl氣體發(fā)生裝置，緩慢通入干燥的HC1氣體(50mmol)，控溫80～100℃，反應(yīng)18h。冷卻，將反應(yīng)液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3溶液和水洗至中性，蒸餾除乙酸乙酯，得白色固體，異丙醇重結(jié)晶，得16.8g土灰色粉末4'-羥基-4-氯甲基聯(lián)苯(化合物3，R＝-OH，收率76.4％)。
在反應(yīng)瓶中，加入22.0g的4'-羥基-4-氯甲基聯(lián)苯(100mmo1)、29.4g的N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯(110mmol)和140mL的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，控溫在-5～15℃下，緩慢滴入20％NaOH溶液，保溫6h。然后直接在反應(yīng)液中，滴入15％鹽酸300mL(HCl 1.32mol)，-5～15℃保溫6h，靜置，分去水層，將有機(jī)溶劑濃縮至干，得23.9g深黃色粉末2-氨基-3-(4-羥基-聯(lián)苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(化合物1，R＝-OH，收率77.7％)。FAB-MS(m/z)：309[M+H]+；FT-IR(KBr壓片，σcm-1)：3222，3345，1689，1651，1523。
實(shí)施例4
在反應(yīng)瓶中，加入18.9g的4-氯聯(lián)苯(100mmol)、9.0g的多聚甲醛(300mmol)，另外加入40.8g的氯化鋅(300mmol)、100mL的環(huán)己烷、8g的二甲亞砜，將導(dǎo)氣管通入四口瓶底部，打開(kāi)HCl氣體發(fā)生裝置，緩慢通入干燥的HC1氣體(80mmol)，控溫80～100℃，反應(yīng)18h。冷卻，將反應(yīng)液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3溶液和水洗至中性，蒸餾除乙酸乙酯，得白色固體，異丙醇重結(jié)晶，得17.7g深黃色粉末4'-氯-4-氯甲基聯(lián)苯(化合物3，R＝-Cl，收率78.9％)。
在反應(yīng)瓶中，加入22.4g的4'-氯-4-氯甲基聯(lián)苯(100mmo1)、34.7g的N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯(130mmol)和150mL的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，控溫在-5～10℃下，緩慢滴入20％NaOH溶液，保溫8h。然后直接在反應(yīng)液中，滴入15％鹽酸300mL(HCl 1.32mol)，-5～10℃保溫8h，靜置，分去水層，將有機(jī)溶劑濃縮至干，得24.6g淡黃色粉末2-氨基-3-(4-氯-聯(lián)苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(化合物1，R＝-Cl，收率75.4％)。FAB-MS(m/z)：328[M+H]+；FT-IR(KBr壓片，σcm-1)：3252，3248，1716，1645，1511。
由上述實(shí)施例制備的目標(biāo)產(chǎn)物的收率、快原子轟擊質(zhì)譜(FAB-MS)、紅外光譜(FT-IR)等數(shù)據(jù)可知通過(guò)本發(fā)明提供的制備方法可制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽且其收率在75％以上，明顯高于現(xiàn)有技術(shù)中65％左右的收率。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。