本發(fā)明涉及一種2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的制備方法。特別是一種采用銅催化制備2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的方法。
背景技術(shù)：
咪唑并吡啶類化合物是一類具有重要應用價值的含氮稠雜環(huán)化合物，廣泛存在于具有重要生物活性的藥物分子和天然產(chǎn)物中，一直以來都是有機化學和藥物化學領(lǐng)域的研究熱點。其中咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物是最重要的一類之一，這類化合物顯示出廣泛的生理活性，例如抗真菌、抗腫瘤、抗病毒、抗微生物、解熱、鎮(zhèn)痛、抑制β-淀粉體形成、做為GABA受體及苯并二氮卓受體激動劑、強心等。目前合成咪唑并[1,2-a]吡啶骨架類化合物的方法，主要有以下這些：2-氨基吡啶和α-鹵代羰基類化合物反應、2-氨基吡啶和α-重氮羰基化合物反應、2-氨基吡啶和α-取代酮化合物反應、2-氨基吡啶和炔烴的反應、2-氨基吡啶和溴代苯乙炔的反應、2-氨基吡啶與亞胺的反應、2-氨基吡啶與硝基烯烴的反應等。盡管這些方法都能制備咪唑并[1,2-a]吡啶類產(chǎn)物，但其原料通常比較復雜，操作繁瑣，要求反應溫度高，反應時間長，底物適應性不好。因此設計和開發(fā)反應條件簡單溫和的合成新方法，有很大潛在應用的價值。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種銅催化制備2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的方法。
為達到上述目的，本發(fā)明所采用的如下合成反應式：
上述反應式中
根據(jù)上述反應機理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種銅催化制備2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的方法，其特征在于：在惰性氣體保護下，將銅鹽和雙噁唑啉配體溶于有機溶劑，攪拌混合均勻，再加入端炔丙醇類化合物，攪拌混合均勻，再加入2-氨基吡啶類化合物和有機堿，室溫反應1～12小時，然后分離純化得到2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物，其結(jié)構(gòu)式為：其中R1為氫、4-甲基、5-甲基、5-甲氧基、4-氯、5-氯、3-溴或3-三氟甲基，R2為氫、4-氯、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-甲氧基甲氧基或4-芐氧基；所述的吡啶雙噁唑啉配體結(jié)構(gòu)式為：其中，R為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異丁基、苯基或芐基；所述的端炔丙醇類化合物的結(jié)構(gòu)式為：其中R3為乙?；?、特戊?；?、苯甲?；?、叔丁氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；所述的2-氨基吡啶類化合物的結(jié)構(gòu)式為：其中R1為；氫、4-甲基、5-甲基、5-甲氧基、4-氯、5-氯、3-溴或3-三氟甲基，所述的2-氨基吡啶類化合物、端炔丙醇類化合物、銅鹽、雙噁唑啉配體、有機堿的摩爾比為1：(1～2)：(0.01～0.1)：(0.012～0.12)：(2～4)。
上述的銅鹽為氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、四乙腈高氯酸亞酮、四乙腈四氟化硼亞銅、四乙腈六氟化磷亞銅、醋酸銅、三氟磺酸銅或乙酰丙酮銅。
上述的有機堿為三甲胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、三正丁胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶。
上述的有機溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或N,N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明的合成方法具有原料廉價易得，反應條件溫和，底物適應性好，操作簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高等特點。本發(fā)明在具有生理活性的咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物，以及具有這類結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物的合成中有很大的應用價值。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但這些描述并不以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明所使用的原料均為已知化合物，可由市場途徑獲得，或者采用本領(lǐng)域已報道的方法合成。
實施例1
在反應管中，加入乙酰丙酮銅(0.05mmol)和2,6-雙(噁唑啉-2-基)吡啶配體(0.06mmol)，體系置換為氮氣保護，加入6ml甲醇，攪拌15分鐘，再加入1-苯基丙-2-炔基乙酯(1.2mmol)攪拌15分鐘，再把2-氨基吡啶(1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2mmol)溶于3ml甲醇一起加入體系，常溫反應6h；加入10ml水，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析分離得到產(chǎn)物2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。
實施例2～16
實施例2～16中除了使用的2-氨基吡啶和(或)端炔丙醇類化合物不同外，其它反應條件相同，具體反應條件為：在反應管中，加入乙酰丙酮銅(0.05mmol)和2,6-雙(噁唑啉-2-基)吡啶配體(0.06mmol)，體系置換為氮氣保護，加入6ml甲醇，攪拌15分鐘，再加入端炔丙醇類化合物(1.2mmol)攪拌15分鐘，再把2-氨基吡啶類化合物(1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2mmol)溶于3ml甲醇一起加入體系，常溫反應6h；加入10ml水，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析分離得到產(chǎn)物2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。
所有實施例所使用的端炔丙醇類化合物、2-氨基吡啶類化合物和產(chǎn)物，以及分離產(chǎn)率如表1所示：
表1.銅催化制備2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物
續(xù)表1.銅催化制備2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物
所有實施例所得到的2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物均通過核磁共振圖譜確認結(jié)構(gòu)，具體如下：
實施例1產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09–8.07(m,1H),7.56–7.50(m,3H),7.45–7.39(m,3H),7.15–7.11(m,1H),6.71–6.68(m,1H),2.47(s,3H).
實施例2產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d,J＝7.0Hz,1H),7.50–7.47(m,2H),7.42–7.35(m,3H),7.28(s,1H),6.51(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.36(d,J＝0.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ145.0,140.6,135.0,129.7,129.3,129.1,127.8,122.3,120.8,115.4,114.4,21.2,13.9.
實施例3產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(s,1H),7.56–7.51(m,3H),7.48–7.42(m,3H),7.02(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),2.47(s,3H),2.27(d,J＝0.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.4,140.4,129.6,129.5,129.1,128.0,127.4,121.6,121.2,120.7,116.2,18.3,13.7.
實施例4產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.46–7.39(m,4H),6.93(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),3.70(s,3H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.0,141.6,141.0,129.8,129.3,129.2,128.1,122.3,118.9,117.1,105.3,56.2,14.0.
實施例5產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.52–7.49(m,3H),7.42–7.39(m,3H),6.67(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ144.2,141.9,130.4,129.4,129.3,128.9,128.4,123.34,121.7,115.8,113.4,14.0.
實施例6產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.49–7.47(m，1H),7.44–7.42(m,3H),7.09(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ142.8,142.1,129.4,129.3,128.8,128.5,125.2,122.1,120.9,120.2,117.3,14.0.
實施例7產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝6.8,1.0Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.45–7.40(m,4H),6.60(t,J＝7.0Hz,1H),2.50(s,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ142.3,141.8,129.6,129.3,129.1,128.5,126.5,123.3,122.5,111.9,111.0,14.1.
實施例8產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝6.7Hz,1H),7.57–7.54(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.46–7.43(m,2H),6.80(t,J＝7.0Hz,1H),2.53(s,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ142.5,139.8,129.7,129.4,128.7,128.7,127.4,126.3,124.1,122.6,122.5,122.4,121.9,110.2,14.1.
實施例9產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03–8.01(m，1H),7.55–7.53(m,1H),7.50–7.47(m,2H),7.39–7.37(m,2H),7.16–7.12(m,1H),6.73–6.70(m,1H),2.44(s,3H).
實施例10產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝6.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,3H),7.20–7.17(m,1H),6.77–6.74(m,1H),2.48(s,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ144.9,141.8,133.3,130.3,130.0,129.8,129.5,127.2,126.2,126.2,126.2,126.1,125.1,124.8,122.9,122.8,120.7,120.1,117.2,112.4,13.9.
實施例11產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01–8.00(m,1H),7.54–7.52(m,1H),7.37–7.34(m,2H),7.13–7.13(m,1H),7.06–7.03(m,2H),6.70–6.70(m,1H),3.87(s,3H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.4,144.3,140.6，130.9,123.8,123.0,121.6,121.2,116.9,114.6,111.7,55.4,13.9.
實施例12產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.14–7.08(m,4H),6.71–6.68(m,1H),5.21(s,2H),3.50(s,3H),2.48(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.8,144.5,141.1,130.8,130.2,124.1,123.1,122.8,121.1,117.3,117.0,115.8,111.9,94.5,56.1,14.0.
實施例13產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝6.9Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.40–7.37(m,2H),7.34–7.31(m,3H),7.12–7.06(m,3H),6.66–6.63(m,1H),5.10(s,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.7,144.3,140.6,136.7,130.9,128.7,128.1,127.5,123.8,123.0,121.8,121.2,116.8,115.5,111.8,70.1,13.9.
實施例14產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.26–7.25(m,5H),6.46–6.44(m,1H),2.40(s,3H),2.37(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ144.8,140.3,137.7,134.7,129.8,129.2,126.7,122.3,120.8,115.3,114.2,21.3,21.2,13.9.
實施例15產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.42–7.40(m,2H),7.30–7.24(m,3H),6.48(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.32–2.30(m,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.1,140.8,135.3,133.7,130.5,129.37,129.4,129.3，129.1,128.1,122.1,119.6,115.5,114.6,21.2,13.9.
實施例16產(chǎn)物核磁共振譜圖數(shù)據(jù)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.25(d,J＝6.9Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.16–7.07(m,3H),6.80–6.76(m,1H),5.23(s,2H),3.51(s,3H),2.54(s,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ158.0,142.5,139.9,130.5,130.0,126.4,124.1,123.0,122.5,122.4,122.3,121.9,118.7,118.4,117.6,116.4,110.2,94.6,56.2,14.2.