本發(fā)明涉及環(huán)狀胺衍生物和其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

疼痛是指引起組織損傷時(shí)或存在其可能性時(shí)所產(chǎn)生的伴隨不愉悅的感覺、不愉悅的情感的體驗(yàn)。疼痛根據(jù)其原因，主要分類為傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛或心因性疼痛。

神經(jīng)性疼痛是因末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身的功能異常而導(dǎo)致的病理性疼痛，是指即使傷害感受器未受到傷害刺激、也會因神經(jīng)組織的直接損傷、壓迫等而產(chǎn)生的疼痛。作為神經(jīng)性疼痛的治療藥，可以使用抗痙攣藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥或抗癲癇藥(加巴噴丁或普瑞巴林等)。

另一方面，公開了具有與本申請發(fā)明的化合物類似的衍生物作為部分結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)1)，暗示了其對于超重或肥胖具有藥效的可能性。專利文獻(xiàn)2中，公開了含氮雜環(huán)衍生物中的部分化合物對作為nmda受體中的1種的nr1/nr2b受體顯示出特異性的拮抗作用。此外，專利文獻(xiàn)3中，公開了咪唑衍生物顯示出鎮(zhèn)痛作用。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本專利第4563675號

專利文獻(xiàn)2：國際公開第2006/137465號

專利文獻(xiàn)3：國際公開第2013/147160號。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

然而，通過以往的神經(jīng)性疼痛的治療藥進(jìn)行的治療中，以高頻度伴有中樞性的副作用(暈眩、惡心或嘔吐等)，難以長期給藥，因此期望開發(fā)新型的神經(jīng)性疼痛治療藥。

應(yīng)予說明，針對專利文獻(xiàn)1中記載的取代哌啶類，未明確包括對神經(jīng)性疼痛的作用在內(nèi)的鎮(zhèn)痛作用。迄今沒有報(bào)告關(guān)于專利文獻(xiàn)1中記載的取代哌啶類作為鎮(zhèn)痛藥、特別是神經(jīng)性疼痛治療藥的先導(dǎo)化合物的有用性。此外，針對專利文獻(xiàn)2中記載的含氮雜環(huán)衍生物，暗示了存在作為鎮(zhèn)痛藥的有用性的內(nèi)容。針對專利文獻(xiàn)3中記載的咪唑衍生物，公開了具有鎮(zhèn)痛作用。然而，針對本申請發(fā)明的化合物，沒有任何記載。

因此，本發(fā)明的目的在于，提供對疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛顯示出強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用的化合物。

解決課題的手段

本發(fā)明人為了解決上述課題而反復(fù)進(jìn)行深入研究，其結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)了對疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛具有強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用的環(huán)狀胺衍生物。

即，本發(fā)明提供下述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽。

[化學(xué)式1]

[式中，n表示1或3，r¹表示未取代、或被鹵素原子取代、或被碳原子數(shù)為1~4的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或鹵素原子]。

上述環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽優(yōu)選的是，r²為氫原子或氯原子。通過將r²限定為氫原子或氯原子，能夠提高鎮(zhèn)痛作用。

進(jìn)一步，上述環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽優(yōu)選的是，r¹為未取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基。通過將r¹限定為未取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，能夠進(jìn)一步提高鎮(zhèn)痛作用。

此外，本發(fā)明提供藥物，其含有上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分。

上述藥物優(yōu)選為鎮(zhèn)痛藥，更優(yōu)選為神經(jīng)性疼痛治療藥。

此外，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽、和藥理學(xué)上可允許的賦形劑等。

此外，本發(fā)明提供上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其用于作為藥物使用。

此外，本發(fā)明提供上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其用于在疼痛的治療中使用。疼痛優(yōu)選為神經(jīng)性疼痛。

此外，本發(fā)明提供上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽用于治療疼痛的用途。疼痛優(yōu)選為神經(jīng)性疼痛。

此外，本發(fā)明提供上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽在制造用于治療疼痛的藥物中的用途。疼痛優(yōu)選為神經(jīng)性疼痛。

此外，本發(fā)明提供治療疼痛的方法，其包括對需要治療的患者給藥治療有效量的上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽。疼痛優(yōu)選為神經(jīng)性疼痛。

發(fā)明的效果

本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽對疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛顯示出強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。

附圖說明

圖1是示出實(shí)施例13的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖2是示出實(shí)施例14的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖3是示出實(shí)施例15的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖4是示出實(shí)施例16的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖5是示出實(shí)施例17的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖6是示出實(shí)施例18的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖7是示出實(shí)施例19的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖8是示出實(shí)施例20的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖9是示出實(shí)施例21的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖10是示出實(shí)施例22的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖11是示出實(shí)施例23的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖12是示出實(shí)施例24的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

具體實(shí)施方式

本說明書中使用的下述術(shù)語在沒有特別說明的情況下，如下述定義所述。

本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物的特征在于，其為下述通式(i)所示。

[化學(xué)式2]

[式中，n表示1或3，r¹表示未取代、或被鹵素原子取代、或被碳原子數(shù)為1~4的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或鹵素原子]。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示1，r¹表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子數(shù)為1~4的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或鹵素原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示1，r¹表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子數(shù)為1~4的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示1，r¹表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子數(shù)為1的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示1，r¹表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子數(shù)為1的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~3的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示1，r¹表示未取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示1，r¹表示未取代的碳原子數(shù)為1~3的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示3，r¹表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子數(shù)為1~4的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或鹵素原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示3，r¹表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子數(shù)為1~4的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示3，r¹表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子數(shù)為1的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示3，r¹表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子數(shù)為1的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~3的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示3，r¹表示未取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

本發(fā)明的上述環(huán)狀胺衍生物的一個(gè)實(shí)施方式中，n表示3，r¹表示未取代的碳原子數(shù)為1~3的烷基，r²表示氫原子或氯原子。

“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

“碳原子數(shù)為1~4的烷氧基”是指碳原子數(shù)為1~4的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的飽和烴基與氧原子鍵合而得到的基團(tuán)，可以舉出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

“未取代、或被鹵素原子取代、或被碳原子數(shù)為1~4的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基”是指未取代、或被上述鹵素原子取代、或被上述碳原子數(shù)為1~4的烷氧基取代、碳原子數(shù)為1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的飽和烴基，可以舉出例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基或環(huán)己基、或者2-氯乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-異丙氧基乙基。

上述環(huán)狀胺衍生物的優(yōu)選化合物的具體例示于表1-1和表1-2，但本發(fā)明不限定于這些。

[表1-1]

。

[表1-2]

。

應(yīng)予說明，上述環(huán)狀胺衍生物中存在不對稱碳時(shí)，所有對映異構(gòu)體和其混合物包括在上述環(huán)狀胺衍生物內(nèi)。此外，上述環(huán)狀胺衍生物中存在立體異構(gòu)體時(shí)，所有立體異構(gòu)體和其混合物包括在上述環(huán)狀胺衍生物內(nèi)。

上述環(huán)狀胺衍生物可以被放射性同位元素標(biāo)記，作為標(biāo)記的放射性同位元素，可以舉出例如³h、¹⁴c和/或¹²⁵i。

進(jìn)一步，上述環(huán)狀胺衍生物可以為氘轉(zhuǎn)換體。

作為上述環(huán)狀胺衍生物的藥理學(xué)上可允許的鹽，可以舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無機(jī)酸鹽；或者草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、昔萘酸鹽、撲酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或肉桂酸鹽等有機(jī)酸鹽。進(jìn)一步，這些鹽可以形成水合物、溶劑合物或多晶型。

上述環(huán)狀胺衍生物可以按照以下記載的制造方法來合成。應(yīng)予說明，通過以下制造方法而得到的環(huán)狀胺衍生物可以通過公知的手段(例如溶劑萃取、重結(jié)晶和/或色譜)而分離提純，可以通過公知的方法或以其為標(biāo)準(zhǔn)的方法而轉(zhuǎn)化為目標(biāo)的鹽。環(huán)狀胺衍生物以鹽的狀態(tài)而得到時(shí)，可以通過公知的方法或以其為標(biāo)準(zhǔn)的方法轉(zhuǎn)化為環(huán)狀胺衍生物或目標(biāo)的其他鹽。

1.環(huán)狀胺衍生物的制造方法：

[化學(xué)式3]

[式中，m表示氫原子或堿金屬，作為堿金屬，可以舉出例如鋰或鈉；其他各記號與上述定義具有相同含義]。

通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物(以下簡稱為環(huán)狀胺衍生物(i)，針對其他通式所示的衍生物也同樣進(jìn)行簡略)例如可以在存在下或不存在堿的情況下，使用縮合劑將3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(ii)和羧酸衍生物(iii)進(jìn)行縮合反應(yīng)而得到。

縮合反應(yīng)中，可以使用3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(ii)和其鹽。作為此時(shí)的鹽，可以舉出例如與上述藥理學(xué)上可允許的鹽相同的鹽。

縮合反應(yīng)中使用的3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(ii)和羧酸衍生物(iii)可以直接使用市售品，也可以按照例如以下記載的制造方法來合成。

作為縮合反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如吡啶或二甲基吡啶等芳族胺類；或者三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吡咯烷、n-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺(diea)等叔胺類。

縮合反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(ii)優(yōu)選為0.5~10摩爾、更優(yōu)選為0.8~5.0摩爾。

作為縮合反應(yīng)中使用的縮合劑，可以舉出例如o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hbtu)、環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺(edc)或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羥基喹啉(eedq)、羰基二咪唑(cdi)、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽(pybop)、疊氮磷酸二苯酯(dppa)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓(dmtmm)、氯甲酸異丁酯、二乙基乙酰氯或三甲基乙酰氯。這些縮合劑可以單獨(dú)使用，或者與n-羥基丁二酰亞胺(honsu)、羥基苯并三唑(hobt)、3-羥基-4-氧代-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(hoobt)或4-二甲基氨基吡啶(dmap)等添加劑組合使用。

縮合反應(yīng)中的縮合劑的使用量相對于1摩爾的3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(ii)優(yōu)選為0.5~10摩爾、更優(yōu)選為0.8~5.0摩爾。

縮合反應(yīng)中的羧酸衍生物(iii)的使用量相對于1摩爾的3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(ii)優(yōu)選為0.5~3摩爾、更優(yōu)選為0.8~1.5摩爾。

縮合反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類；或乙腈或丙腈等脂肪族腈類?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?。將吡啶等芳族胺類選作溶劑時(shí)，還可以在不存在堿的情況下進(jìn)行縮合反應(yīng)。

縮合反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

縮合反應(yīng)中的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時(shí)、更優(yōu)選為30分鐘~48小時(shí)。

2.環(huán)狀胺衍生物(i)的成鹽步驟：

環(huán)狀胺衍生物(i)的藥理學(xué)上可允許的鹽可以通過例如利用將環(huán)狀胺衍生物(i)與酸混合而進(jìn)行的成鹽反應(yīng)而得到。

作為成鹽反應(yīng)中使用的酸，可以舉出例如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等無機(jī)酸；或者草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡糖酸、苯甲酸、水楊酸、昔萘酸、撲酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或肉桂酸等有機(jī)酸。

成鹽反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇或異丙醇等脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二甲基醚等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲基亞砜等亞砜類；乙腈或丙腈等脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯類；或者水?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?/p>

3.3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(ii)的制造方法：

[化學(xué)式4]

[式中，pg表示保護(hù)基，n與上述定義具有相同含義]。

(步驟1)

3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(v)可以通過酮環(huán)狀胺衍生物(iv)與二甲基胺的還原性氨基化反應(yīng)而得到。

還原性氨基化反應(yīng)中使用的酮環(huán)狀胺衍生物(iv)可以直接使用市售品。

還原性氨基化反應(yīng)可以按照公知的方法(例如journaloforganicchemistry，2003年，第68卷，頁770-779)或以其為標(biāo)準(zhǔn)的方法來進(jìn)行。

(步驟2)

3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(v)可以通過3-氨基環(huán)狀胺衍生物(vi)與甲醛的還原性烷基化反應(yīng)而得到。

還原性烷基化反應(yīng)中使用的3-氨基環(huán)狀胺衍生物(vi)可以直接使用市售品。

還原性烷基化反應(yīng)可以按照公知的方法(例如journaloforganicchemistry，2003年，第68卷，頁770-779)或以其為標(biāo)準(zhǔn)的方法來進(jìn)行。

(步驟3)

3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(ii)可以通過3-二甲基氨基環(huán)狀胺衍生物(v)的脫保護(hù)而得到。

保護(hù)基的脫保護(hù)根據(jù)保護(hù)基的種類而不同，可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，“greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis”，wiley-interscience公司)或以其為標(biāo)準(zhǔn)的來進(jìn)行。

4.羧酸衍生物(iii)的制造方法：

[化學(xué)式5]

[式中，l表示脫離基團(tuán)，可以舉出例如氯原子、溴原子或碘原子；r³表示碳原子數(shù)為1~6的烷基，可以舉出例如甲基、乙基、正丙基或正丁基；其他各記號與上述定義具有相同含義]。

(步驟4)

2-甲?；溥蜓苌?viii)可以通過烷基化反應(yīng)而得到，其中，在將2-甲酰基咪唑衍生物(vii)通過堿進(jìn)行脫質(zhì)子化后，使烷基化試劑(li)與其作用。

烷基化反應(yīng)中使用的2-甲?；溥蜓苌?vii)可以直接使用市售品。

作為烷基化反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等金屬碳酸鹽類；或者氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類。

烷基化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的2-甲?；溥蜓苌?vii)優(yōu)選為0.5~3.0摩爾、更優(yōu)選為0.8~2.0摩爾。

烷基化反應(yīng)中的烷基化試劑(li)的使用量相對于1摩爾的2-甲酰基咪唑衍生物(vii)優(yōu)選為0.5~3.0摩爾、更優(yōu)選為0.8~2.0摩爾。

烷基化反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。可以適當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?/p>

烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時(shí)、更優(yōu)選為30分鐘~48小時(shí)。

(步驟5)

2-甲?；溥蜓苌?viii)可以通過醇衍生物(ix)的氧化反應(yīng)而得到。

氧化反應(yīng)中使用的醇衍生物(ix)可以直接使用市售品，也可以通過公知的方法合成。

作為氧化反應(yīng)中使用的氧化劑，可以舉出例如三氧化硫-吡啶、活化二甲基亞砜、或戴斯-馬丁試劑。

氧化反應(yīng)中的氧化劑的使用量相對于1摩爾的醇衍生物(ix)優(yōu)選為0.5~3.0摩爾、更優(yōu)選為0.8~2.0摩爾。

氧化反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。可以適當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?。

氧化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78℃~100℃、更優(yōu)選-78℃~40℃。

氧化反應(yīng)中的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時(shí)、更優(yōu)選為30分鐘~48小時(shí)。

(步驟6)

丙烯酸酯衍生物(x)可以通過2-甲?；溥蜓苌?viii)的烯烴化反應(yīng)而得到。

作為烯烴化反應(yīng)中使用的試劑，可以舉出例如2-(三苯基膦叉基)乙酸甲酯等wittig試劑；或者二乙基磷?；宜嵋阴サ萮orner-emmons試劑。wittig試劑或horner-emmons試劑可以直接使用市售品。

烯烴化反應(yīng)中的wittig試劑或horner-emmons試劑的使用量相對于1摩爾的2-甲?；溥蜓苌?viii)優(yōu)選為0.5~3.0摩爾、更優(yōu)選為0.8~2.0摩爾。

烯烴化反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。

烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時(shí)、更優(yōu)選為30分鐘~48小時(shí)。

(步驟7)

酯衍生物(xi)可以通過對丙烯酸酯衍生物(x)在氫氣氛圍下使用過渡金屬催化劑的還原反應(yīng)而得到。

作為還原反應(yīng)中使用的過渡金屬催化劑，可以舉出例如鈀-碳。

還原反應(yīng)中的過渡金屬催化劑的使用量相對于丙烯酸酯衍生物(x)優(yōu)選為0.1~100重量%，更優(yōu)選為1~50重量%。

還原反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如庚烷或己烷等脂肪族烴類；或者甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇類?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?/p>

還原反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0~80℃、更優(yōu)選為10~40℃。

還原反應(yīng)中的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時(shí)、更優(yōu)選為30分鐘~48小時(shí)。

(步驟8)

羧酸衍生物(iii)可以通過酯衍生物(xi)的水解反應(yīng)而得到。

作為水解反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。

水解反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的酯衍生物(xi)優(yōu)選為0.5~3.0摩爾、更優(yōu)選為0.8~2.0摩爾。

水解反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇類；或者水。可以使用它們的混合溶劑。

水解反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

水解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時(shí)、更優(yōu)選為30分鐘~48小時(shí)。

環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽的鎮(zhèn)痛作用、特別是神經(jīng)性疼痛的治療效果可以使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型來進(jìn)行評價(jià)。作為神經(jīng)性疼痛的適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型，可以舉出例如小鼠或大鼠的坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型(malmberg等人，pain，1998年，第76卷，頁215-222)、或者小鼠或大鼠的脊髄神經(jīng)結(jié)扎模型(kim等人，pain，1992年，第50卷，頁355-363)。

環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽由于具有優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用、特別是神經(jīng)性疼痛的治療效果，因此能夠用作藥物，優(yōu)選用作鎮(zhèn)痛藥，特別優(yōu)選用作神經(jīng)性疼痛治療藥。

此外，環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽可以減輕中樞性的副作用，因此可以作為能夠長期給藥的鎮(zhèn)痛藥、特別是神經(jīng)性疼痛治療藥而進(jìn)行利用。

作為在此所稱的神經(jīng)性疼痛，可以舉出例如癌性疼痛、帶狀皰疹痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、艾滋病關(guān)聯(lián)神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛或三叉神經(jīng)痛。

環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽對于急性和慢性疼痛的治療也是有用的。急性疼痛通常為短期間，可以舉出例如術(shù)后疼痛、拔牙后疼痛或三叉神經(jīng)痛。慢性疼痛通常被定義為持續(xù)3~6個(gè)月的疼痛，且包括體因性疼痛和心因性疼痛，可以舉出例如慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎或帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。

含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物在對哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、犬、牛、羊、猴或人)、特別是對人進(jìn)行給藥時(shí)，發(fā)揮出優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用、特別是對神經(jīng)性疼痛的治療效果。

環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽在用作藥物時(shí)，可以將環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽直接經(jīng)口或非經(jīng)口地給藥，或者與作為藥物而可允許的載體相配合從而經(jīng)口或非經(jīng)口地給藥。

作為將含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物進(jìn)行經(jīng)口給藥時(shí)的劑型，可以舉出例如片劑(包括糖衣片和膜包衣片)、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑和微膠囊劑)、糖漿劑、乳劑或混懸劑。此外，作為將含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物進(jìn)行非經(jīng)口給藥時(shí)的劑型，可以舉出例如注射劑、注入劑、點(diǎn)滴劑、栓劑、涂布劑或貼劑。進(jìn)一步，還有效的是與適當(dāng)?shù)幕鶆?例如丁酸的聚合物、乙醇酸的聚合物、丁酸-乙醇酸的共聚物、丁酸的聚合物與乙醇酸的聚合物的混合物、或聚丙三醇脂肪酸酯)組合而制成緩釋性制劑。

上述劑形的制劑的制備可以按照制劑領(lǐng)域中常規(guī)使用的公知的制造方法來進(jìn)行。此時(shí)，根據(jù)需要，可以含有制劑領(lǐng)域中常規(guī)使用的賦形劑、粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、表面活性劑、混懸化劑或乳化劑等來制造。

片劑的制備例如可以含有賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑或潤滑劑來進(jìn)行。丸劑和顆粒劑的制備例如可以含有賦形劑、粘結(jié)劑或崩解劑來進(jìn)行。此外，散劑和膠囊劑的制備例如可以含有賦形劑來進(jìn)行。糖漿劑的制備例如可以含有甜味劑來進(jìn)行。乳劑或混懸劑的制備例如可以含有表面活性劑、混懸化劑或乳化劑來進(jìn)行。

作為賦形劑，可以舉出例如乳糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纖維素、甘草粉、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣或硫酸鈣。

作為粘結(jié)劑，可以舉出例如淀粉糊液、阿拉伯膠液、明膠液、黃芪膠液、羧甲基纖維素液、藻酸鈉液或丙三醇。

作為崩解劑，可以舉出例如淀粉或碳酸鈣。

作為潤滑劑，可以舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣或精制滑石。

作為甜味劑，可以舉出例如葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇或單糖漿。

作為表面活性劑，可以舉出例如月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯80、脫水山梨糖醇單脂肪酸酯或硬脂酸聚乙二醇40。

作為混懸化劑，可以舉出例如阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素或膨潤土。

作為乳化劑，可以舉出例如阿拉伯膠、黃芪膠、明膠或聚山梨糖醇酯80。

進(jìn)一步，將含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物制備為上述劑型時(shí)，可以添加在制劑領(lǐng)域中常規(guī)使用的著色劑、防腐劑、芳香劑、矯味劑、穩(wěn)定劑或增稠劑等。

含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物的平均1日的給藥量根據(jù)患者的狀態(tài)或體重、化合物的種類或給藥途徑等而不同。例如，對成人(體重為約60kg)進(jìn)行經(jīng)口給藥時(shí)，優(yōu)選將環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽在以有效成分量計(jì)為1~1000mg的范圍內(nèi)分1~3次進(jìn)行給藥。例如，對成人(體重為約60kg)進(jìn)行非經(jīng)口給藥時(shí)，如果為注射劑，則優(yōu)選將環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽在以有效成分量計(jì)為平均1kg體重為0.01~100mg的范圍內(nèi)通過靜脈注射進(jìn)行給藥。

為了輔助或增強(qiáng)治療或予防效果、或者減少給藥量，環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽可以與其他藥劑適量配合或組合使用。作為此時(shí)的其他藥劑，可以舉出例如阿米替林、米那普侖或度洛西汀等抗抑郁藥；阿普唑侖等抗焦慮藥；卡馬西平等抗痙攣藥；利多卡因等局部麻醉藥；腎上腺素等交感神經(jīng)激動(dòng)藥；氯胺酮等nmda受體拮抗藥；丙戊酸鈉等gaba轉(zhuǎn)氨酶抑制藥；普瑞巴林等鈣通道阻斷藥；利培酮等5-羥色胺受體拮抗藥；地西泮等gaba受體功能促進(jìn)藥；或雙氯芬酸等抗炎癥藥。

實(shí)施例

以下，使用實(shí)施例和參考例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明不限定于這些。

以下的記載中，nmr數(shù)據(jù)中所示的溶劑名表示測定中使用的溶劑。此外，400mhznmr譜使用jnm-al400型核磁共振裝置(日本電子公司)來測定?；瘜W(xué)位移以四甲基硅烷作為基準(zhǔn)，用δ(單位：ppm)表示，信號分別用s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、sept(七重線)、m(多重線)、br(寬峰)、dd(二重二重線)、dt(二重三重線)、ddd(二重二重二重線)、dq(二重四重線)、td(三重二重線)、tt(三重三重線)表示。esi-ms譜使用agilenttechnologies1200series，g6130a(agilenttechnology制)來測定。溶劑全部使用市售溶劑?？焖偕V使用yflcw-prep2xy(山善公司)。

環(huán)狀胺衍生物(i)的原料和中間體通過下述參考例中記載的方法來合成。應(yīng)予說明，參考例化合物的合成中使用的化合物中，針對未記載合成方法的化合物，使用市售的化合物。

(參考例1)n,n-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式6]

向3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.92mmol)的二氯甲烷(12.0ml)溶液中，在0℃下添加二甲基胺的四氫呋喃溶液(2.0m，0.185ml，3.65mmol)、乙酸(0.017ml，0.292mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.232g，1.10mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.232g，1.10mmol)。反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.464g，2.19mmol)，在室溫下進(jìn)行16小時(shí)攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，氯仿/甲醇)提純。向所得殘留物中，在室溫下添加1,4-二氧雜環(huán)己烷(4.0ml)，使其溶解。向反應(yīng)液中，在室溫下添加氯化氫的1,4-二氧雜環(huán)己烷溶液(4.0n，4.04ml，16.2mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌3小時(shí)。濾取所析出的白色固體，用己烷洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到n,n-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺鹽酸鹽的粗產(chǎn)物。

(參考例2)(s)-n,n-二甲基哌啶-3-胺鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式7]

向(s)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.50mmol)的二氯甲烷(12.0ml)溶液中，在0℃下添加甲醛水溶液(35%，0.884ml，11.2mmol)、乙酸(0.029ml，0.50mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.278g，1.31mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.278g，1.31mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.556g，2.62mmol)，在室溫下進(jìn)行60小時(shí)攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純。向所得殘留物中，在室溫下添加二乙基醚(15.0ml)，使其溶解。向反應(yīng)液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，7.49ml，15.0mmol)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時(shí)。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，得到(s)-n,n-二甲基哌啶-3-胺鹽酸鹽的粗產(chǎn)物。

(參考例3)(r)-n,n-二甲基哌啶-3-胺的合成：

[化學(xué)式8]

向(r)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，15.0mmol)的二氯甲烷(30.0ml)溶液中，在0℃下添加甲醛水溶液(37%，2.55g，31.5mmol)、乙酸(0.086ml，1.50mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.00g，18.9mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氫化鈉(3.94g，18.6mmol)，在室溫下進(jìn)行28小時(shí)攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純。向所得殘留物中，在室溫下添加二氯甲烷(60.0ml)，使其溶解。向反應(yīng)液中，在0℃下添加三氟乙酸(11.5ml，150mmol)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，向所得殘留物中，添加1n氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、過濾后，將濾液減壓濃縮，得到(r)-n,n-二甲基哌啶-3-胺的粗產(chǎn)物。

(參考例4)1-異丙基-1h-咪唑-2-甲醛的合成：

[化學(xué)式9]

向1h-咪唑-2-甲醛(0.500g，5.20mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5.2ml)溶液中，在室溫下添加碳酸鉀(0.863g，6.24mmol)和2-碘丙烷(0.614ml，6.24mmol)，在60℃下進(jìn)行4小時(shí)攪拌。將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中，添加乙酸乙酯和蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以無色油狀物形式得到1-異丙基-1h-咪唑-2-甲醛(0.355g，2.57mmol，49%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.48(3h,d,j=6.4hz),1.48(3h,d,j=6.4hz),5.48(1h,quint,j=6.4hz),7.30(1h,s),7.33(1h,s),9.83(1h,s)。

esi-ms:m/z=139(m+h)⁺。

(參考例5)1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-甲醛的合成：

[化學(xué)式10]

向1h-咪唑-2-甲醛(0.500g，5.20mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5.2ml)溶液中，在室溫下添加碳酸鉀(1.44g，10.4mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.545ml，5.72mmol)，在60℃下進(jìn)行5小時(shí)攪拌。將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中，添加乙酸乙酯和蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體形式得到1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-甲醛(0.113g，0.733mmol，14%)。

¹h-nmr(400mhz,dmso)δ:3.21(3h,s),3.61(2h,d,j=5.2hz),4.53(2h,d,j=5.2hz),7.27(1h,s),7.62(1h,s),9.69(1h,s)。

esi-ms:m/z=155(m+h)⁺。

(參考例6)1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-甲醛的合成：

[化學(xué)式11]

向(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲醇(0.360g，2.00mmol)的二氯甲烷(20.0ml)溶液中，在0℃下添加戴斯-馬丁(dess-martin)試劑(1.02g，2.40mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體形式得到1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-甲醛(0.313g，1.76mmol，88%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:5.16(2h,q,j=8.0hz),7.25(1h,brs),7.38(1h,brs),9.83-9.85(1h,m)。

esi-ms:m/z=179(m+h)⁺。

(參考例7)5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛的合成：

[化學(xué)式12]

向(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲醇(0.300g，2.05mmol)的二氯甲烷(20.0ml)溶液中，在0℃下添加戴斯-馬丁試劑(1.04g，2.46mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體形式得到5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛(0.289g，2.00mmol，98%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:3.97(3h,s),7.24(1h,s),9.70(1h,s)。

esi-ms:m/z=145(m+h)⁺。

(參考例8)(e)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：

[化學(xué)式13]

向1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛(10.0g，90.8mmol)的二氯甲烷(240ml)溶液中，在室溫下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(33.4g，99.9mmol)，攪拌16小時(shí)后，減壓濃縮。將殘留物用正己烷/二氯甲烷=19/1的混合溶劑洗滌，將洗滌液濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體形式得到(e)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(11.9g，71.6mmol，79%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:3.76(3h,s),3.81(3h,s),6.82(1h,d,j=15.6hz),6.98(1h,brs),7.16(1h,brs),7.53(1h,d,j=15.6hz)。

esi-ms:m/z=167(m+h)⁺。

(參考例9)(e)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：

[化學(xué)式14]

向1-異丙基-1h-咪唑-2-甲醛(0.350g，2.53mmol)的二氯甲烷(7.6ml)溶液中，在室溫下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(0.932g，2.79mmol)，攪拌16小時(shí)后，減壓濃縮。將殘留物用正己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶劑洗滌，將洗滌液濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體形式得到(e)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.362g，1.86mmol，74%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.50(3h,d,j=6.4hz),1.50(3h,d,j=6.4hz),3.81(3h,s),4.62(1h,quint,j=6.4hz),6.87(1h,d,j=15.6hz),7.10(1h,brs),7.18(1h,brs),7.56(1h,d,j=15.6hz)。

esi-ms:m/z=195(m+h)⁺。

(參考例10)(e)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：

[化學(xué)式15]

向1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-甲醛(0.313g，1.76mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中，在室溫下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(0.640g，1.92mmol)，攪拌16小時(shí)后，減壓濃縮。將殘留物用正己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶劑洗滌，將洗滌液濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純、以白色固體形式得到(e)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.320g，1.37mmol，78%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:3.82(3h,s),4.56-4.64(2h,m),6.93(1h,d,j=15.2hz),7.10(1h,brs),7.24(1h,brs),7.44(1h,d,j=15.2hz)。

esi-ms:m/z=235(m+h)⁺。

(參考例11)(e)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯的合成：

[化學(xué)式16]

向氫化鈉(0.455g，10.4mmol，55%)的四氫呋喃(49.6ml)懸浮液中，在冰冷下，添加二乙基磷?；宜嵋阴?1.99ml，9.92mmol)。在相同溫度下攪拌60分鐘后，添加1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-甲醛(1.53g，9.92mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以無色油狀物形式得到(e)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯(1.80g，8.03mmol，81%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.32(3h,t,j=7.2hz),3.32(3h,s),3.63(2h,t,j=5.2hz),4.20(2h,t,j=5.2hz),4.26(2h,q,j=7.2hz),6.84(1h,d,j=15.4hz),7.08(1h,brs),7.16(1h,brs),7.52(1h,d,j=15.4hz)。

esi-ms:m/z=225(m+h)⁺。

(參考例12)(e)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：

[化學(xué)式17]

向5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛(0.289g，2.00mmol)的二氯甲烷(6.0ml)溶液中，在室溫下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(0.738g，2.21mmol)，攪拌16小時(shí)后，減壓濃縮。將殘留物用正己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶劑洗滌，將洗滌液濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體形式得到(e)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.312g，1.56mmol，78%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:3.67-3.69(3h,m),3.80-3.82(3h,m),6.78-6.85(1h,m),7.08-7.10(1h,m),7.44-7.50(1h,m)。

esi-ms:m/z=201(m+h)⁺。

(參考例13)3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸的合成：

[化學(xué)式18]

向(e)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.180g，1.08mmol)的乙醇(4.0ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，15mg)，在氫氣氛圍下，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加甲醇(1.0ml)，使其溶解，冷卻至0℃。向反應(yīng)液中，在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，1.19ml，1.19mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮，得到3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸的粗產(chǎn)物。

(參考例14)3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙酸的合成：

[化學(xué)式19]

向(e)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.670g，3.71mmol)的甲醇(14.8ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，65mg)，在氫氣氛圍下，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加甲醇(3.7ml)，使其溶解，冷卻至0℃。向反應(yīng)液中，在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，4.07ml，4.07mmol)，在室溫下攪拌16小時(shí)后，減壓濃縮，得到3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙酸的粗產(chǎn)物。

(參考例15)3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸的合成：

[化學(xué)式20]

向(e)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.160g，0.683mmol)的乙醇(7.0ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，36mg)，在氫氣氛圍下，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加甲醇(2.0ml)，使其溶解，冷卻至0℃。向反應(yīng)液中，在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，2.05ml，2.05mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加1.0n氯化氫水溶液并中和后，減壓濃縮，得到3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸的粗產(chǎn)物。

(參考例16)3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸的合成：

[化學(xué)式21]

向(e)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯(1.80g，8.03mmol)的甲醇(32.0ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，0.180g)，在氫氣氛圍下，攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加甲醇(8.0ml)，使其溶解，冷卻至0℃。向反應(yīng)液中，在相同溫度下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，8.43ml，8.43mmol)，升溫至室溫并攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加1.0n氯化氫水溶液并中和后，減壓濃縮。向殘留物中添加乙醇并過濾析出物后，將濾液減壓濃縮，得到3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸的粗產(chǎn)物。

(參考例17)3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸甲酯的合成：

[化學(xué)式22]

向(e)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.240g，1.20mmol)的乙醇(12.0ml)溶液中，在室溫下添加氧化鉑(iv價(jià)，0.027g，0.120mmol)，在氫氣氛圍下，攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體形式得到3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸甲酯(0.104g，0.513mmol，43%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:2.84-2.96(4h,m),3.53(3h,s),3.70(3h,s),6.84(1h,s)。

esi-ms:m/z=203(m+h)⁺。

(參考例18)3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸的合成：

[化學(xué)式23]

向3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸甲酯(0.100g，0.493mmol)的甲醇(1.0ml)溶液中，在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，0.543ml，0.543mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加1.0n氯化氫水溶液并中和后，減壓濃縮，得到3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸的粗產(chǎn)物。

(實(shí)施例1)1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式24]

向3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0600g，0.389mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.204ml，1.17mmol)、hbtu(0.177g，0.467mmol)和3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.0674g，0.389mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0710g，0.300mmol，77%)(以下稱為實(shí)施例1的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:2.16(6h,s),2.62-2.68(2h,m),2.92-2.98(2h,m),3.02-3.09(1h,m),3.60(3h,m),3.78-3.85(1h,m),3.93-4.02(2h,m),4.11-4.17(1h,m),6.78(1h,d,j=1.2hz),6.91(1h,d,j=1.2hz)。

esi-ms:m/z=237(m+h)⁺。

(實(shí)施例2)(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式25]

向3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0600g，0.389mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.204ml，1.17mmol)、hbtu(0.177g，0.467mmol)和(s)-3-(二甲基氨基)哌啶鹽酸鹽(0.0780g，0.389mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0860g，0.325mmol，84%)(以下稱為實(shí)施例2的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.34-1.44(2h,m),1.92-2.24(3h,m),2.30(6h,s),2.40-2.57(1h,m),2.78-2.98(5h,m),3.60(3h,s),3.79-4.05(1h,m),4.44-4.67(1h,m),6.75-6.78(1h,m),6.88-6.90(1h,m)。

esi-ms:m/z=265(m+h)⁺。

(實(shí)施例3)(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式26]

向3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0980g，0.638mmol)的甲醇(4.3ml)溶液中，在室溫下添加(r)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0540g，0.425mmol)和dmtmm(0.176g，0.638mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，乙酸乙酯/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0594g，0.225mmol，53%)(以下稱為實(shí)施例3的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.34-1.44(2h,m),1.92-2.24(3h,m),2.30(6h,s),2.40-2.57(1h,m),2.78-2.98(5h,m),3.60(3h,s),3.79-4.05(1h,m),4.44-4.67(1h,m),6.75-6.78(1h,m),6.88-6.90(1h,m)。

esi-ms:m/z=265(m+h)⁺。

(實(shí)施例4)1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式27]

向3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0700g，0.384mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.201ml，1.15mmol)、hbtu(0.175g，0.461mmol)和3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.0665g，0.384mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0820g，0.310mmol，81%)(以下稱為實(shí)施例4的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.38-1.42(6h,m),2.16(6h,s),2.67-2.72(2h,m),2.93-3.09(3h,m),3.79-3.85(1h,m),3.95-4.02(2h,m),4.12-4.18(1h,m),4.39-4.47(1h,m),6.89-6.91(1h,m),6.94-6.95(1h,m)。

esi-ms:m/z=265(m+h)⁺。

(實(shí)施例5)(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式28]

向3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0200g，0.110mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.058ml，0.33mmol)、hbtu(0.0499g，0.132mmol)和(s)-3-(二甲基氨基)哌啶鹽酸鹽(0.0221g，0.110mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0268g，0.0916mmol，84%)(以下稱為實(shí)施例5的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.39-1.44(6h,m),1.68-1.83(3h,m),1.98-2.60(9h,m),2.80-3.05(5h,m),3.84-4.09(1h,m),4.40-4.71(2h,m),6.89-6.96(2h,m)。

esi-ms:m/z=293(m+h)⁺。

(實(shí)施例6)(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式29]

向3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0600g，0.329mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.173ml，0.988mmol)、hbtu(0.150g，0.395mmol)和(r)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0422g，0.329mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0820g，0.280mmol，85%)(以下稱為實(shí)施例6的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.39-1.44(6h,m),1.68-1.83(3h,m),1.98-2.60(9h,m),2.80-3.05(5h,m),3.84-4.09(1h,m),4.40-4.71(2h,m),6.89-6.96(2h,m)。

esi-ms:m/z=293(m+h)⁺。

(實(shí)施例7)1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式30]

向3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.120g，0.540mmol)的氯仿(6.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.284ml，1.62mmol)、hbtu(0.246g，0.649mmol)和3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.0934g，0.540mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.150g，0.493mmol，91%)(以下稱為實(shí)施例7的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:2.16(6h,s),2.62-2.69(2h,m),2.93-3.10(3h,m),3.75-3.82(1h,m),3.92-3.98(2h,m),4.09-4.16(1h,m),4.56-4.68(2h,m),6.87-6.89(1h,m),6.98-7.00(1h,m)。

esi-ms:m/z=305(m+h)⁺。

(實(shí)施例8)(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式31]

向3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0600g，0.270mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.142ml，0.810mmol)、hbtu(0.123g，0.324mmol)和(r)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0346g，0.270mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0790g，0.238mmol，88%)(以下稱為實(shí)施例8的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.32-1.45(2h,m),1.65-1.85(1h,m),2.02-2.21(2h,m),2.29-2.31(6h,m),2.40-2.56(1h,m),2.78-3.00(5h,m),3.74-4.01(1h,m),4.38-4.75(3h,m),6.85-6.88(1h,m),6.96-6.98(1h,m)。

esi-ms:m/z=333(m+h)⁺。

(實(shí)施例9)(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式32]

向3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.126g，0.635mmol)的氯仿(6.4ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.222ml，1.27mmol)、hbtu(0.361g，0.953mmol)和(r)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0810g，0.635mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.165g，0.536mmol，84%)(以下稱為實(shí)施例9的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.37-1.45(2h,m),1.75-1.81(1h,m),2.00-2.20(2h,m),2.31-2.33(6h,m),2.43-2.57(1h,m),2.81-3.02(5h,m),3.32(3h,s),3.59-3.62(2h,m),3.84-4.11(3h,m),4.49-4.69(1h,m),6.89-6.93(2h,m)。

esi-ms:m/z=309(m+h)⁺。

(實(shí)施例10)3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式33]

向3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0524g，0.278mmol)的氯仿(2.8ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.146ml，0.834mmol)、hbtu(0.158g，0.417mmol)和3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.0457g，0.264mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，乙酸乙酯/甲醇)提純，以白色固體形式得到3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-酮(0.0656g，0.242mmol，87%)(以下稱為實(shí)施例10的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:2.17(6h,s),2.56-2.69(2h,m),2.87-3.00(2h,m),3.03-3.09(3h,m),3.53(3h,s),3.81(1h,dd,j=9.9,5.2hz),3.95-4.01(2h,m),4.13-4.17(1h,m),6.83(1h,s)。

esi-ms:m/z=271(m+h)⁺。

(實(shí)施例11)(s)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式34]

向3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0840g，0.445mmol)的氯仿(5.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.233ml，1.34mmol)、hbtu(0.253g，0.668mmol)和(s)-3-(二甲基氨基)哌啶鹽酸鹽(0.0900g，0.445mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(s)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0800g，0.268mmol，60%)(以下稱為實(shí)施例11的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.30-1.48(2h,m),1.68-1.84(1h,m),1.92-2.22(2h,m),2.28-2.31(6h,m),2.40-2.58(1h,m),2.77-3.00(5h,m),3.51-3.54(3h,m),3.75-4.02(1h,m),4.42-4.64(1h,m),6.80(1h,s)。

esi-ms:m/z=299(m+h)⁺。

(實(shí)施例12)(r)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮的合成：

[化學(xué)式35]

向3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0466g，0.247mmol)的氯仿(2.5ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.0863ml，0.494mmol)、hbtu(0.141g，0.371mmol)和(r)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0301g，0.235mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、過濾、將濾液減壓濃縮。將殘留物用柱色譜(nh硅膠，乙酸乙酯/甲醇)提純，以白色固體形式得到(r)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0585g，0.196mmol，79%)(以下稱為實(shí)施例12的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.30-1.48(2h,m),1.68-1.84(1h,m),1.92-2.22(2h,m),2.28-2.31(6h,m),2.40-2.58(1h,m),2.77-3.00(5h,m),3.51-3.54(3h,m),3.75-4.02(1h,m),4.42-4.64(1h,m),6.80(1h,s)。

esi-ms:m/z=299(m+h)⁺。

(實(shí)施例13)1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式36]

向1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-丙-1-酮(0.0710g，0.300mmol)的二乙基醚(3.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.391ml，0.781mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-丙-1-酮鹽酸鹽(0.0831g，0.269mmol，90%)(以下稱為實(shí)施例13的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:2.74-2.80(2h,m),2.89(6h,s),3.21-3.28(2h,m),3.82(3h,s),4.12-4.28(2h,m),4.32-4.50(2h,m),4.57-4.66(1h,m),7.28-7.36(2h,m)。

esi-ms:以1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-丙-1-酮計(jì)：m/z=237(m+h)⁺。

(實(shí)施例14)(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式37]

向(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0860g，0.325mmol)的二乙基醚(3.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.423ml，0.846mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0576g，0.171mmol，53%)(以下稱為實(shí)施例14的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.60-1.73(1h,m),1.85-1.98(2h,m),2.15-2.30(1h,m),2.92-3.09(8h,m),3.20-3.44(5h,m),3.70-3.80(1h,m),3.83(3h,s),4.15-4.35(1h,m),7.27-7.33(2h,m)。

esi-ms:以(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=265(m+h)⁺。

(實(shí)施例15)(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式38]

向(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0594g，0.225mmol)的二乙基醚(2.3ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.281ml，0.562mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0492g，0.146mmol，65%)(以下稱為實(shí)施例15的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.60-1.73(1h,m),1.85-1.98(2h,m),2.15-2.30(1h,m),2.92-3.09(8h,m),3.20-3.44(5h,m),3.70-3.80(1h,m),3.83(3h,s),4.15-4.35(1h,m),7.27-7.33(2h,m)。

esi-ms:以(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=265(m+h)⁺。

(實(shí)施例16)1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式39]

向1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0820g，0.310mmol)的二乙基醚(3.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.393ml，0.787mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0942g，0.279mmol，90%)(以下稱為實(shí)施例16的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.47-1.51(6h,m),2.74-2.80(2h,m),2.88(6h,s),3.24-3.30(2h,m),4.13-4.24(2h,m),4.33-4.48(2h,m),4.58-4.74(2h,m),7.36-7.38(1h,m),7.49-7.51(1h,m)。

esi-ms:以1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=265(m+h)⁺。

(實(shí)施例17)(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式40]

向(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0900g，0.308mmol)的二乙基醚(3.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.401ml，0.801mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0840g，0.230mmol，75%)(以下稱為實(shí)施例17的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.48-1.70(8h,m),1.86-1.98(2h,m),2.12-2.28(1h,m),2.89-3.12(8h,m),3.24-3.45(5h,m),3.71-3.82(1h,m),4.14-4.36(1h,m),7.35(1h,brs),7.50(1h,brs)。

esi-ms:以(s)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=293(m+h)⁺。

(實(shí)施例18)(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式41]

向(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0820g，0.280mmol)的二乙基醚(3.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.365ml，0.730mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0625g，0.171mmol，61%)(以下稱為實(shí)施例18的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.48-1.70(8h,m),1.86-1.98(2h,m),2.12-2.28(1h,m),2.89-3.12(8h,m),3.24-3.45(5h,m),3.71-3.82(1h,m),4.14-4.36(1h,m),7.35(1h,brs),7.50(1h,brs)。

esi-ms:以(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=293(m+h)⁺。

(實(shí)施例19)1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式42]

向1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.150g，0.493mmol)的二乙基醚(6.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.650ml，1.30mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.137g，0.363mmol，74%)(以下稱為實(shí)施例19的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:2.77-2.84(2h,m),2.89(6h,s),3.27-3.33(2h,m),4.13-4.26(2h,m),4.32-4.47(2h,m),4.57-4.64(1h,m),5.08-5.16(2h,m),7.42-7.46(1h,m),7.51-7.55(1h,m)。

esi-ms:以1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=305(m+h)⁺。

(實(shí)施例20)(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式43]

向(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0790g，0.238mmol)的二乙基醚(3.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.309ml，0.618mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0349g，0.0861mmol，36%)(以下稱為實(shí)施例20的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.42-1.70(1h,m),1.83-1.94(2h,m),2.12-2.27(1h,m),2.87-2.94(6h,m),3.04-3.14(2h,m),3.23-3.42(5h,m),3.70-3.78(1h,m),4.12-4.32(1h,m),5.10-5.18(2h,m),7.43-7.45(1h,m),7.52-7.54(1h,m)。

esi-ms:以(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=333(m+h)⁺。

(實(shí)施例21)(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式44]

向(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.165g，0.536mmol)的二乙基醚(10.7ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.670ml，1.34mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌3小時(shí)。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.177g，0.463mmol，86%)(以下稱為實(shí)施例21的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.44-1.68(1h,m),1.74-1.93(2h,m),2.16-2.24(1h,m),2.89-2.93(6h,m),3.00-3.08(2h,m),3.23-3.41(8h,m),3.70-3.76(1h,m),3.82-3.85(2h,m),4.14-4.30(1h,m),4.36-4.38(2h,m),7.33-7.34(1h,m),7.40-7.42(1h,m)。

esi-ms:以(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=309(m+h)⁺。

(實(shí)施例22)3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式45]

向3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-酮(0.0655g，0.242mmol)的二乙基醚(4.8ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.302ml，0.605mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.064g，0.186mmol，77%)(以下稱為實(shí)施例22的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:2.78(2h,t,j=7.1hz),2.92(6h,s),3.26(2h,t,j=7.1hz),3.77(3h,s),4.17-4.28(2h,m),4.37-4.41(1h,m),4.45-4.48(1h,m),4.61-4.66(1h,m),7.44(1h,s)。

esi-ms:以3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=271(m+h)⁺。

(實(shí)施例23)(s)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式46]

向(s)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0800g，0.268mmol)的二乙基醚(1.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.348ml，0.696mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(3.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時(shí)后，以白色固體形式得到(s)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0512g，0.138mmol，51%)(以下稱為實(shí)施例23的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.60-1.71(1h,m),1.78-1.96(2h,m),2.14-2.28(1h,m),2.89-2.96(6h,m),3.01-3.10(2h,m),3.23-3.44(5h,m),3.70-3.80(4h,m),4.20-4.33(1h,m),7.43(1h,s)。

esi-ms:以(s)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=299(m+h)⁺。

(實(shí)施例24)(r)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式47]

向(r)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0585g，0.196mmol)的二乙基醚(3.9ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.245ml，0.489mmol)。將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體形式得到(r)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0644g，0.173mmol，88%)(以下稱為實(shí)施例24的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.60-1.71(1h,m),1.78-1.96(2h,m),2.14-2.28(1h,m),2.89-2.96(6h,m),3.01-3.10(2h,m),3.23-3.44(5h,m),3.70-3.80(4h,m),4.20-4.33(1h,m),7.43(1h,s)。

esi-ms:以(r)-3-(5-氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮計(jì)：m/z=299(m+h)⁺。

(實(shí)施例25)對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果：

使用能夠評價(jià)神經(jīng)性疼痛的小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型(seltzer模型)，研究環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽的鎮(zhèn)痛作用。

1.實(shí)驗(yàn)方法

小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型按照seltzer等人的方法(malmberg等人，pain，1998年，第76卷，頁215-222)而制作。

將slc：icr小鼠(5周齡，雄性；japanslc,inc.)用戊巴比妥鈉(70mg/kg，腹腔內(nèi)給藥)麻醉，使右側(cè)后肢大腿部的坐骨神經(jīng)露出，在實(shí)體顯微鏡下使用8-0的絲綢紗(夏目制作所)以僅半周的強(qiáng)度對坐骨神經(jīng)進(jìn)行三重結(jié)扎，將所得到的組記作坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組，將僅使坐骨神經(jīng)露出而不結(jié)扎的組記作偽手術(shù)組。

神經(jīng)性疼痛的評價(jià)(以下稱為vonfrey試驗(yàn))在設(shè)置于網(wǎng)上的測定用亞克力制籠(夏目制作所)內(nèi)使小鼠馴化最低1小時(shí)后，使用施加0.16g的壓力的絲(northcoastmedical)，以3秒的間隔重復(fù)進(jìn)行3次對右側(cè)后肢的足底將絲按壓3秒的機(jī)械性觸覺刺激，對施加機(jī)械性觸覺刺激時(shí)的逃避行動(dòng)的強(qiáng)度進(jìn)行評分(0：無反應(yīng)，1：對刺激有緩慢而輕微的逃避行動(dòng)；2：不伴有畏縮(使足迅速地連續(xù)抖動(dòng)的行動(dòng))、舔舐(舔舐足部的行動(dòng))的對刺激的迅速的逃避行動(dòng)；3：伴有畏縮或舔舐的迅速的逃避行動(dòng))，將其3次的評分總計(jì)值(以下稱為總評分)作為疼痛的指標(biāo)。

坐骨神經(jīng)結(jié)扎手術(shù)7天后，將實(shí)施例13~24的化合物(實(shí)施例13~15和22~24的化合物為0.3~10mg/kg，實(shí)施例16~21的化合物各自為10mg/kg)或作為陽性對照的普瑞巴林(10mg/kg；boschescientific)溶解于蒸餾水中并對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠經(jīng)口給藥。坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠中，將給藥實(shí)施例13~24的化合物組分別記作“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例13的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例14的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例15的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例16的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例17的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例18的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例19的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例20的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例21的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例22的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例23的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例24的化合物”組，將給藥普瑞巴林的組記作“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+普瑞巴林”組。此外，將對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠經(jīng)口給藥蒸餾水的組記作“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+蒸餾水”組，將對偽手術(shù)組的小鼠經(jīng)口給藥蒸餾水的組記作“偽手術(shù)+蒸餾水”組。

vonfrey試驗(yàn)在受試化合物的經(jīng)口給藥前(pre值)、經(jīng)口給藥1小時(shí)后、2小時(shí)后和3小時(shí)后實(shí)施。

2.結(jié)果

結(jié)果示于圖1~12。圖中，縱軸示出vonfrey試驗(yàn)的總評分(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差；圖1~12的n=4~6)，數(shù)值越高，則表示疼痛越強(qiáng)。橫軸示出受試化合物給藥后的時(shí)間(hr)。藥效評價(jià)以各個(gè)測定時(shí)間的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+蒸餾水”組(圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+蒸餾水”)作為對照，通過非配對的多組的t檢驗(yàn)(利用dunnett進(jìn)行補(bǔ)正)(圖1~3和10~12)或非配對的2組的t檢驗(yàn)(圖4~9)來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。圖中的*標(biāo)記表示在與“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+蒸餾水”組的對比中是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(p＜0.05)。

根據(jù)vonfrey試驗(yàn)的結(jié)果，實(shí)施例13~24的化合物的經(jīng)口給藥(圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實(shí)施例13~24的化合物”)與作為陽性對照的普瑞巴林(圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+普瑞巴林”)同樣地，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的鎮(zhèn)痛作用。

由該結(jié)果可明確，環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽示出對神經(jīng)性疼痛的強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。

工業(yè)實(shí)用性

本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽能夠發(fā)揮出對疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛作用，因此能夠作為針對疼痛癥狀的藥物而進(jìn)行利用。