1.一種如下式(G)化合物的合成方法,
該合成方法至少包括以下步驟:
步驟1):采用下述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物在無(wú)機(jī)堿的存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)生成下述式(1)化合物;
其中,式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基團(tuán)為胺基保護(hù)基團(tuán);
步驟2):式(1)化合物經(jīng)過(guò)脫R基反應(yīng)生成下述式(2)化合物;
步驟3):式(2)化合物與下述式(3)化合物發(fā)生加成反應(yīng)生成下述式(4)化合物;
最后經(jīng)由所述式(4)化合物制得所述式(G)化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:
所述式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基團(tuán)為Boc、Bn、甲基、乙酰基或取代或未取代的苯甲?;?。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟1)中采用的無(wú)機(jī)堿為NaH、LDA、NaHMDS、NaOH、KOH、KHMDS、LiHMDS、CH3ONa或CH3CH2ONa。
4.如權(quán)利要求3所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟1)的親核取代反應(yīng)所采用的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜、乙醚、2-甲基四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
5.如權(quán)利要求4所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟1)的親核取代反應(yīng),在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行,反應(yīng)溫度為-50℃~5℃,反應(yīng)時(shí)間為1h-10h。
6.如權(quán)利要求4所述的合成方法,其特征在于:
待所述步驟1)的親核取代反應(yīng)完全之后,向反應(yīng)產(chǎn)物中加入氯化銨溶液淬滅反應(yīng),并調(diào)節(jié)pH至5~6,再經(jīng)過(guò)萃取獲得所述式(1)化合物。
7.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟1)中,所述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物的摩爾比為1:1~1:2。
8.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟2)中,所述式(2)化合物在三氟乙酸的存在下進(jìn)行脫R反應(yīng);待反應(yīng)完全之后,調(diào)節(jié)溶液pH至8~9,再經(jīng)過(guò)萃取獲得所述式(2)化合物。
9.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟3)中,式(2)化合物與式(3)化合物的摩爾比為1:1~1:2。
10.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟3)的加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃與甲醇的混合溶液,且其中四氫呋喃與甲醇的體積比為9:1~9:9。
11.如權(quán)利要求10所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟3)的加成反應(yīng),反應(yīng)溫度為30℃~90℃,反應(yīng)時(shí)間為10h~20h。
12.如權(quán)利要求11所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟3)中,待加成反應(yīng)完全之后,脫溶,再用乙酸乙酯過(guò)柱得到式(4)化合物。
13.如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的合成方法,其特征在于:
所述經(jīng)由所述式(4)化合物制得所述式(G)化合物的過(guò)程包括以下步驟:
步驟4):所述式(4)化合物經(jīng)過(guò)Swern氧化反應(yīng)生成下述式(5)化合物;
14.如權(quán)利要求13所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟4)中的Swern氧化反應(yīng),以三氧化硫吡啶為活化劑,二甲亞砜為氧化劑,DIPEA為堿。
15.如權(quán)利要求13所述的合成方法,其特征在于:
所述經(jīng)由所述式(4)化合物制得所述式(G)化合物的過(guò)程還進(jìn)一步包括以下步驟:
步驟5):式(5)化合物與下述式(6)化合物發(fā)生Schiff堿反應(yīng)之后,再經(jīng)過(guò)還原反應(yīng),生成下述式(7)化合物;
步驟6):式(7)化合物經(jīng)過(guò)脫保護(hù)獲得式(G)化合物。
16.如權(quán)利要求15所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟5)中的Schiff堿反應(yīng),反應(yīng)溶劑采用二氯甲烷和甲醇的混合溶液,且其中二氯甲烷和甲醇的體積比為1:1~1:5。
17.如權(quán)利要求15所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟5)中的還原反應(yīng),采用三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑。
18.如權(quán)利要求15所述的合成方法,其特征在于:
所述步驟6)中,式(7)化合物經(jīng)過(guò)三乙胺氫氟酸鹽脫保護(hù)獲得式(G)化合物。
19.一種藥物中間體的合成方法,
所述藥物中間體為下述式(1)化合物,其為下述式(G)化合物的藥物中間體;
所述式(1)化合物的合成方法包括以下步驟:
采用下述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物在無(wú)機(jī)堿的存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)生成所述式(1)化合物;
其中,式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基團(tuán)為胺基保護(hù)基團(tuán)。
20.一種藥物中間體的合成方法,
所述藥物中間體為下述式(4)化合物,其為下述式(G)化合物的藥物中間體;
所述式(4)化合物的合成方法包括以下步驟:
采用下述式(2)化合物與下述式(3)化合物發(fā)生加成反應(yīng)生成所述式(4)化合物;