本發(fā)明涉及一種制備2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的方法,特別涉及一種制備N-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙磺?;?鄰苯二甲酰亞胺的方法。
背景技術(shù):
?;橇_定是一種廣譜非抗生素抗菌劑,具有很好的抑菌和抗內(nèi)毒素作用,臨床上廣泛用于治療腹膜炎、治療耳炎、胸膜積膿癥、骨炎、骨髓炎、皮炎、牙周炎、牙齦炎、座瘡,紅斑座瘡和各種潰瘍、預(yù)防術(shù)后感染等。研究表明用?;橇_定滴注治療敗血癥和支氣管擴張,外科手術(shù)后感染并發(fā)癥,有很好的療效;近年來,隨著抗生素的濫用,幾乎所有的常規(guī)抗生素都出現(xiàn)了相應(yīng)的抗藥性,與抗生素相比,?;橇_定沒有誘使任何微生物耐藥性的產(chǎn)生,有很好的耐受性和無抗藥性,且副作用小,有望成為抗生素的替代品。?;橇_定還有抗血栓的作用,甚至低濃度的?;橇_定溶液能抑制大腦和胃腸道的腫瘤細胞的生長,?;橇_定具有廣闊的應(yīng)用前景和市場前景。2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽(?;酋0符}酸鹽)是合成?;橇_定的主原料,目前市場需求量比較大。現(xiàn)有合成方法有:方法?;撬嵩谄S氧羰基的保護下制備磺酰氯,氨解,催化氫化脫去氨基保護基得到牛磺酰胺鹽酸鹽[Journal of American Chemical Society, 2006, 128, 1995-2004;US2012208833A1];方法?;撬嵩卩彵蕉姿狒谋Wo下制備磺酰氯,氨解,在水合肼的作用下脫去氨基保護基得到?;酋0符}酸鹽[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 1607-l 612;Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 2390–2400;EP2077263A1];但現(xiàn)有的合成方法會產(chǎn)生大量的乙酸、四氫呋喃、二氧六環(huán)和三氯氧磷等廢液,制備工藝復(fù)雜。牛磺酰胺鹽酸鹽簡單合成工藝的開發(fā),不僅延緩有害菌抗藥性的形成和發(fā)展,還能夠避免產(chǎn)生乙酸、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水合肼和三氯氧磷等廢液對環(huán)境的污染,具有明顯的經(jīng)濟效益、社會效益和環(huán)境效益。因此,開發(fā)出一種工藝簡單、收率高、產(chǎn)品純度高的制備方法具有重要的理論和實際應(yīng)用價值。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的正是針對上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的不足之處而提供一種制備2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的方法。
本發(fā)明的目的可通過下述技術(shù)措施來實現(xiàn):
本發(fā)明所述方法是以氯乙基磺酰氯為原料,與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)制備N-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙磺?;?鄰苯二甲酰亞胺(中間體1);中間體1與硼氫化鈉反應(yīng),鹽酸酸化得到2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽。
具體說,本發(fā)明所述方法步驟如下:
(1) 中間體1的制備
將按摩爾比1:2~1:3稱取的氯乙基磺酰氯和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入到反應(yīng)溶劑中,在反應(yīng)溫度為20-60℃的條件下反應(yīng)6-30小時,冷卻后析出產(chǎn)物抽濾、在60 ℃真空條件下干燥10個小時,干燥后即可得到高純度中間體1;
(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備
將按摩爾比1:3~1:8稱取的中間體1和硼氫化鈉在濃度為95 %的乙醇中反應(yīng),反應(yīng)溫度為30-80℃、反應(yīng)時間為3~6小時;自然冷卻到室溫,在冰水冷卻下加入鹽酸酸化、調(diào)節(jié)pH到2-3,抽濾,將濾液中乙醇和水蒸出,得到的白色固體,用體積比為1:5的水和濃度為95 %的乙醇重結(jié)晶,60 ℃真空干燥10個小時,得到白色針狀晶體2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽。
本發(fā)明步驟(1)中所述反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈或二甲基亞砜(DMSO)。所述氯乙基磺酰氯與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)的母液可以循環(huán)使用6~8次。
本發(fā)明的有益效果
1、本發(fā)明首次采用氯乙基磺酰氯為原料制備2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽,與現(xiàn)有制備方法:采用牛磺酸為原料經(jīng)過氨基保護、制備磺酰氯、氨解反應(yīng)、脫氨基保護基等工藝步驟相比,減少兩步反應(yīng),制備工藝簡單,能耗低。
2、本發(fā)明中制備2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的方法,不產(chǎn)生乙酸、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水合肼和三氯氧磷等廢液;特別是制備N-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙磺酰基)鄰苯二甲酰亞胺采用室溫攪拌反應(yīng)、抽濾、干燥既得到高純的產(chǎn)品,反應(yīng)母液不需要處理就可以循環(huán)使用6~8次,反應(yīng)收率高、能耗低,沒有三廢排放,是綠色制備工藝。
附圖說明
圖1為本發(fā)明制備2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的反應(yīng)式。
圖2為本發(fā)明制備出的N-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙磺?;?鄰苯二甲酰亞胺的紅外光譜圖。
圖3為本發(fā)明制備出的2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的紅外光譜圖。
具體實施方式
本發(fā)明以下將結(jié)合實施例作進一步描述:
實施例1
(1) 中間體1的制備
將55.56克(0.3 mol)的鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和300 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到500毫升的三頸瓶中,室溫下滴加氯乙基磺酰氯16.3克(0.1 mol),滴加速度保持反應(yīng)溫度不超過60 ℃,1個小時內(nèi)滴加完畢;室溫反應(yīng)30個小時后,抽濾,60 ℃真空干燥10個小時,得到52.86克白色固體中間體1,收率為91.77 %;熔點:239.1-239.7 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H);HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)+。
(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備
將38.4克(0.1 mol)的中間體1、18.92克的硼氫化鈉(0.5 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的燒瓶中,30 ℃下反應(yīng)5個小時后,自然冷卻到室溫,在冰水冷卻下加入濃鹽酸(濃度為37 %)調(diào)節(jié)pH到2-3,冷卻、固體析出,抽濾,將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干,得到的白色固體用水和95 %的乙醇(體積比1:5)重結(jié)晶,60 ℃真空干燥10個小時,得到白色針狀晶體2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽14.52克,收率90.4 %;熔點:130.2-130.6 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。
實施例2
(1) 中間體1的制備
將55.56克(0.3 mol)的鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和300 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到500毫升的三頸瓶中,室溫下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol),滴加速度保持反應(yīng)溫度不超過60 ℃,1個小時內(nèi)滴加完畢,室溫反應(yīng)10個小時后,抽濾,60 ℃真空干燥10個小時,得到51.59克白色固體中間體1,收率為89.57 %;熔點:239.1-239.7 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H);HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)+。
(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備
將38.4克(0.1 mol)的中間體1、11.35克的硼氫化鈉(0.3 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的燒瓶中,30 ℃下反應(yīng)5個小時后,自然冷卻到室溫,在冰水冷卻下加入濃鹽酸(濃度為37 %)調(diào)節(jié)pH到2-3,冷卻、固體析出,抽濾,將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干,得到的白色固體用水和95 %的乙醇(體積比1:5)重結(jié)晶,60 ℃真空干燥10個小時,得到白色針狀晶體2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽13.16克,收率81.94 %;熔點:130.2-130.6 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。
實施例3
(1) 中間體1的制備
將55.56克(0.3 mol)的鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和300 毫升的乙腈加入到500毫升的三頸瓶中,室溫下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol),滴加速度保持反應(yīng)溫度不超過60 ℃,1個小時內(nèi)滴加完畢,室溫反應(yīng)10個小時后,抽濾,60 ℃真空干燥10個小時,得到51.42克白色固體中間體1,收率為89.27 %;熔點:239.1-239.7 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H);HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)+。
(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備
將38.4克(0.1 mol)的中間體1、30.26克的硼氫化鈉(0.8 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的燒瓶中,30 ℃下反應(yīng)5個小時后,自然冷卻到室溫,在冰水冷卻下加入濃鹽酸(濃度為37 %)調(diào)節(jié)pH到2-3,冷卻、固體析出,抽濾,將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干,得到的白色固體用水和95 %的乙醇(體積比1:5)重結(jié)晶,60 ℃真空干燥10個小時,得到白色針狀晶體2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽14.66克,收率91.28 %;熔點:130.2-130.6 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。
實施例4
(1)中間體1的制備
將55.56克(0.3 mol)的鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和300 毫升的乙腈加入到500毫升的三頸瓶中,室溫下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol),滴加速度保持反應(yīng)溫度不超過60 ℃,1個小時內(nèi)滴加完畢,室溫反應(yīng)30個小時后,抽濾,60 ℃真空干燥10個小時,得到52.32克白色固體中間體1,收率為90.84 %;熔點:239.1-239.7 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H);HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)+。
(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備
將38.4克(0.1 mol)的中間體1、18.92克的硼氫化鈉(0.5 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的燒瓶中,50 ℃下反應(yīng)4個小時后,自然冷卻到室溫,在冰水冷卻下加入濃鹽酸(濃度為37 %)調(diào)節(jié)pH到2-3,冷卻、固體析出,抽濾,將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干,得到的白色固體用水和95 %的乙醇(體積比1:5)重結(jié)晶,60 ℃真空干燥10個小時,得到白色針狀晶體2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽14.75克,收率91.84 %;熔點:130.2-130.6 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。
實施例5
(1)中間體1的制備
將55.53克(0.3 mol)的鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和300 毫升的DMSO加入到500毫升的三頸瓶中,室溫下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol),滴加速度保持反應(yīng)溫度不超過60 ℃,1個小時內(nèi)滴加完畢,室溫反應(yīng)10個小時后,抽濾,60 ℃真空干燥10個小時,得到48.96克白色固體中間體1,收率為85 %;熔點:239.1-239.7 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H);HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)+。
(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備
將38.4克(0.1 mol)的中間體1、18.92克的硼氫化鈉(0.5 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的燒瓶中,80 ℃下反應(yīng)3個小時后,自然冷卻到室溫,在冰水冷卻下加入濃鹽酸(濃度為37 %)調(diào)節(jié)pH到2-3,冷卻、固體析出,抽濾,將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干,得到的白色固體用水和95 %的乙醇(體積比1:5)重結(jié)晶,60 ℃真空干燥10個小時,得到白色針狀晶體2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽14.55克,收率90.6 %;熔點:130.2-130.6 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。
實施例6
(1)中間體1的制備
將55.53克(0.3 mol)的鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和300 毫升的DMSO加入到500毫升的三頸瓶中,室溫下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol),滴加速度保持反應(yīng)溫度不超過60 ℃,1個小時內(nèi)滴加完畢,室溫反應(yīng)30個小時后,抽濾,60 ℃真空干燥10個小時,得到50.51克白色固體中間體1,收率為87.69 %;熔點:239.1-239.7 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H);HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)+。
(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備
參照實施例1中(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備。
實施例7
(1)制備中間體1反應(yīng)母液的循環(huán)利用實驗
將實施例4中制備中間體1的反應(yīng)母液補加到300毫升,加入55.53克(0.3 mol)的鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽,室溫下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol),滴加速度保持反應(yīng)溫度不超過60 ℃,1個小時內(nèi)滴加完畢,室溫反應(yīng)30個小時后,抽濾,60 ℃真空干燥10個小時,得到52.59克白色固體中間體1,收率為91.3 %;熔點:239.1-239.7 ℃;IR (KBr 壓片, cm?1): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H);HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)+。
(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備
參照實施例1中(2) 2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽的制備。