本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域的化學藥物合成，具體涉及一種抗雄激素類藥物比卡魯胺中間體的制備方法。

背景技術：

比卡魯胺（Bicalutamide），化學名為N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯硫?；?-2-甲基-2-羥基丙酰胺，英文名為N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-flurophenyl) sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamide，化學式如下所示：

1995年在英國率先上市，商品名為Casodex，我國于1999年批準進口比卡魯胺片劑。比卡魯胺為美國藥典32版收載的療效確切，作用特異性強，口服有效，給藥方便，耐受性好，且有較長的半衰期的一種非甾體類抗雄激素藥物，是目前唯一口服一次(50mg/片)治療前列腺癌的藥物，與LHRH 合用可應用于晚期前列腺癌的治療，與第一代抗雄激素藥物氟他胺相比可減少各種毒副作用70%，并且效果要高于氟他胺，是目前銷售額增長最快的抗腫瘤藥物，具有良好的臨床應用前景，國內(nèi)自主研制比卡魯胺，可以降低藥品價格，減少外匯，滿足人民用藥需要。

文獻報道的比卡魯胺的合成方法很多，有實用價值的路線是由4-氨基-3-三氟甲基苯胺與2-甲基丙烯酰氯縮合成酰胺，再經(jīng)氧化得環(huán)氧化物，開環(huán)與4-氟苯硫酚得到比卡魯胺重要的硫酚中間體，進而氧化得比卡魯胺(Howard Tucker J.Med.Chem.,1988, 31 ,954-959；Howard Tucker，USP4636505)，合成路線如下：

左旋比卡魯胺的生理活性要比右旋的異構體強60 倍，因此不對稱合成左旋異構體尤為重要。左旋比卡魯胺的合成路線(Leonid Kirkovsky.et al. J.Med.Chem., 2000,43,581-590)是由D-脯氨酸與2-甲基丙烯酰氯縮合成酰胺，NBS溴化，酸化開環(huán)后與4-氨基-3-三氟甲基苯胺得酰胺，再與4-氟苯硫酚生成 (R)-硫酚中間體，最后經(jīng)氧化得到左旋比卡魯胺，合成路線如下：

另外還有許多專利(WO0128990，WO134563， WO9519770和US5985868)也有相似制備左旋比卡魯胺的報導。

從上述主要兩條路線中看以看出，制備比卡硫醚兩個重要的中間體是環(huán)氧化合物（Ⅰ）和鹵代醇化合物（Ⅱ），化學式如下所示：

（Ⅰ）

（Ⅱ）

其中環(huán)氧化合物（Ⅰ）制備的報道很多，有O. Payen et al.；J. Organomet. Chem., 2011,696,1049-1056; K.M. Schragl et al., Tetrahedron Letters , 2013,54,2239–2242; Q. Shi et al., Bioorg. Med. Chem., 2012,20,4020–4031; Howard Tucker J.Med.Chem.,1988, 31 ,954-959等；

鹵代醇化合物（Ⅱ）主要是通過下面兩條路線進行合成（WO2010116342，US2005085449，WO2009036206，WO2007027582，WO2009155481，WO2013067170等）：

這兩條路線中，第一條路線較長，周期長，收率中等，并使用了甲磺酰氯管制試劑和烯烴雙羥基化試劑(大多為重金屬試劑，如四氧化鋨，高錳酸鉀等)，造成極大的環(huán)境污染，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；第二條的原料是一個油狀物較難獲得，合成路線較長，且提純難。

為了盡可能克服以上路線中存在的問題，本發(fā)明人設計出合成鹵代醇化合物（Ⅱ）的新型工藝路線，并通過實驗證明此路線的可行性。此路線具有起始物料易得，反應收率高、反應易操作等優(yōu)點，具有廣泛的工業(yè)應用前景。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的技術方案和內(nèi)容涉及一種比卡魯胺中間體的制備方法，該比卡魯胺中間體如下式（Ⅲ）所示：

（Ⅲ）

其目的在于：提供一條可適用于大規(guī)模生產(chǎn)的制備比卡硫醚中間體的新方法，從而解決比卡魯胺現(xiàn)有合成技術中存在的安全性差，污染環(huán)境，成本高等問題。

一種比卡魯胺中間體的制備方法，具體地講是一種用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺制備3-氯-N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的方法，其合成路線圖如下：

具體步驟如下：

在溶劑中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺為原料，加入酸，冷卻到0~15℃，攪拌，滴加入次氯酸鈉溶液氧化，滴畢保持反應體系溫度在0~15℃，反應進行0.5~1小時，得到含有粗品的溶液，經(jīng)分離純化，得到高純度的化合物（Ⅲ）；

其中所述溶劑可選用任何與水互溶的一種或幾種溶劑的混合物，如水、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO 、DMF 、DMA、二氧六環(huán)、乙腈等，優(yōu)選為丙酮；所述溶劑與N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺的體積重量比為10 ~ 20:1，優(yōu)選為15:1；

其中所述酸可任選為鹽酸，硫酸，冰醋酸或磷酸中的一種，優(yōu)選為硫酸；所述酸與N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺的摩爾用量比為1 ~ 3:1，優(yōu)選為1.5:1；

其中所用氧化劑為市面上常用的次氯酸鈉溶液（漂白劑），其質(zhì)量百分比濃度為10~13%，優(yōu)選質(zhì)量百分濃度為10%；次氯酸鈉與N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺的摩爾用量比為1 ~ 5:1，優(yōu)選為2:1；

其中所述冷卻溫度和反應體系溫度為0~15℃，優(yōu)選0~5℃；

其中所述分離純化是將得到含有粗品的溶液，經(jīng)萃取，分液，洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，甲苯重結晶；所述萃取用的萃取液包括乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，優(yōu)選為乙酸乙酯。

本發(fā)明有反應易于操作，條件溫和，后處理簡便，無環(huán)境污染，成本低等優(yōu)點，且收率基本可達到75-90%，純度可達到97%以上。最突出的優(yōu)點：一是反應時間大大縮短，用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺通過mCPBA環(huán)氧化反應制備化合物(I)所需反應時間為10小時左右，而用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺通過次氯酸鈉氧化反應制備化合物（Ⅱ）[X=Cl，即化合物（Ⅲ）]，所需時間為0.5~1小時，極大地降低了耗能，提高了釜效和生產(chǎn)效率；二是物料成本顯著降低，原來普遍用的環(huán)氧化試劑間氯過氧苯甲酸（mCPBA）每公斤300元左右，現(xiàn)在使用的次氯酸鈉溶液每噸1100元左右，由mCPBA環(huán)氧化制備化合物（Ⅰ）的成本為2200元/公斤，采用此專利，由次氯酸鈉溶液氧化制備化合物（Ⅱ）的成本為1500元/公斤，并且次氯酸鈉溶液廣泛用于多個行業(yè)，原料很易得。本發(fā)明提供一條可適用于大規(guī)模生產(chǎn)的制備比卡硫醚中間體的新方法，從而解決比卡魯胺現(xiàn)有合成技術中存在的安全性差，污染環(huán)境，成本高等問題。

通過¹H-NMR(圖1)，¹³C-NMR(圖2)，¹⁹F-NMR(圖3)和LCMS(圖4)對化合物（Ⅲ）進行了結構和純度表征，詳見附圖。

附圖說明

圖1化合物（Ⅲ）的¹H-NMR圖譜，圖中¹HNMR(d6-DMSO,400MHz)：δ1.46(s,3H)，3.71(d,1H, J=11.2)，3.94(d,1H, J=11.2)，6.42(s,1H)，8.12(d,1H,J=8.8)，8.34(dd,1H,J=8.8,1.6)，8.57(d,1H,J=1.6)，10.57(s,1H)。

圖2化合物（Ⅲ）的¹³C-NMR圖譜，圖中¹³CNMR(d6-DMSO,100MHz)：24.71，51.98，75.56，102.57(d,1C,J=2)，116.22，117.91，122.94(q,1C,J=272)，123.23，132.01(q,1C,J=32)，136.74(q,1C,J=5)，143.50，174.27。

圖3化合物（Ⅲ）的¹⁹F-NMR圖譜，圖中¹⁹FNMR(d6-DMSO,376MHz)：-61.21。

圖4化合物（Ⅲ）的LCMS圖譜，圖中ESIMS：m/z305 [M-H]^-。

具體實施方式

下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，但不作為對本發(fā)明的限制。

實施例1

N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺(1g)溶于丙酮15毫升中，冷卻至0~5℃，緩慢加入0.58g濃硫酸，攪拌下，滴加10%次氯酸鈉溶液5.86g，滴畢攪拌0.5h，反應液中加入乙酸乙酯20毫升和20毫升水，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫溶得到黃色粗品1.2g，用10毫升甲苯重結晶得到1g類白色晶體，收率83%，HPLC純度98.02%。

實施例2

N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺(1g)溶于甲醇15毫升中，冷卻至0~5℃，緩慢加入1.17g濃鹽酸，攪拌下，滴加10%次氯酸鈉溶液5.86g，滴畢攪拌0.5h，反應液中加入二氯甲烷20毫升和20毫升水，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫溶得到黃色粗品1.1g，用10毫升甲苯重結晶得到0.95g類白色晶體，收率79%，HPLC純度97.27%。

實施例3

N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺(1g)溶于乙醇25毫升中，冷卻至0~5℃，緩慢加入0.58g濃硫酸，攪拌下，滴加10%次氯酸鈉溶液5.86g，滴畢攪拌0.5h，反應液中加入乙酸乙酯20毫升和20毫升水，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫溶得到黃色粗品1.2g，用10毫升甲苯重結晶得到0.91g類白色晶體，收率76%，HPLC純度97.95%。

實施例4

N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺(1g)溶于DMF15毫升中，冷卻至0~5℃，緩慢加入1.16g磷酸，攪拌下，滴加10%次氯酸鈉溶液5.86g，滴畢攪拌0.5h，反應液中加入乙酸乙酯20毫升和20毫升水，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫溶得到黃色粗品1.2g，用10毫升甲苯重結晶得到0.95g類白色晶體，收率79%，HPLC純度97.98%。

實施例5

N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺(1g)溶于DMSO15毫升中，冷卻至0~5℃，緩慢加入0.58g濃硫酸，攪拌下，滴加10%次氯酸鈉溶液10.7g，滴畢攪拌0.5h，反應液中加入乙酸乙酯20毫升和20毫升水，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫溶得到黃色粗品1.1g，用10毫升甲苯重結晶得到0.90g類白色晶體，收率75%，HPLC純度97.12%。

實施例6

N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺(1g)溶于乙腈15毫升中，冷卻至10~15℃，緩慢加入0.58g冰醋酸，攪拌下，滴加10%次氯酸鈉溶液5.86g，滴畢攪拌0.5h，反應液中加入乙酸乙酯20毫升和20毫升水，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫溶得到黃色粗品0.9g，用10毫升甲苯重結晶得到0.7g類白色晶體，收率58%，HPLC純度96.68 %。

實施例7

N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺(100g)溶于丙酮1.5升中，冷卻至0~5℃，緩慢加入58g濃硫酸，攪拌下滴加10%次氯酸鈉溶液586g，滴畢攪拌1h，反應液中加入乙酸乙酯2升和2升水，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫溶得到黃色粗品120g，用1升甲苯重結晶得到106g類白色晶體，收率88%，HPLC純度97.38%，測定其熔點為145.2~147℃。