本發(fā)明涉及一種16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體及其制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
倍他米松(Betamethasone)，化學(xué)名稱為：16β-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，分子式為：C22H29FO5，具有式(V)所示結(jié)構(gòu)，是一類具有廣泛用途的激素類原料藥。
16-β甲基孕甾烯類中間體是制備倍他米松等甾體類原料藥的重要中間體，現(xiàn)有的制備倍他米松的方法為：
以霉菌發(fā)酵物：11α-羥基-(16,17)-環(huán)氧-4-烯孕甾-3,20-二酮為原料，經(jīng)過普氏氧化反應(yīng)，得到普氏氧化物：(16,17)-環(huán)氧-4-烯-孕甾-3,11,20-三酮；
普氏氧化物經(jīng)過縮酮反應(yīng)，得到縮酮物11酮-(16,17)-環(huán)氧-4-烯孕甾-3,20-二酮縮乙二醇：
縮酮物經(jīng)過還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，得到還原物：11β-羥基-(16,17)-環(huán)氧-4-烯孕甾-3,20-二酮；
還原物經(jīng)過脫羥反應(yīng)，得到脫酯物：(16,17)-環(huán)氧-4,9-二烯孕甾-3,11,20-三酮；
脫酯物經(jīng)過格氏反應(yīng)，得到格氏物：16β-甲基-17α-羥基-4,9-二烯孕甾-3,20-二酮；
格氏物經(jīng)過生物發(fā)酵法脫氫，得到脫氫物：16β-甲基-17α-羥基-1,4,9-三烯孕甾-3,20-二酮；
脫氫物經(jīng)過上碘反應(yīng)，得到碘化物：16β-甲基-17α-羥基-21,21-雙碘-1,4,9-三烯孕甾-3,20-二酮；
碘化物經(jīng)過置換反應(yīng)，得到置換物：16β-甲基-17α,21-二羥基-1,4,9-三烯孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯；
置換物經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng)，得到環(huán)氧物：16β-甲基-17α,21-二羥基-9,11-環(huán)氧-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；
環(huán)氧物經(jīng)過水解反應(yīng)，得到水解物：16β-甲基-9,11-環(huán)氧-17α,21-二羥基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；
水解物經(jīng)過上氟反應(yīng)，得到倍他米松：16β-甲基-9α-氟-11β,17α,21-三羥基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮。
然而，傳統(tǒng)的制備倍他米松的方法具有工藝路線長(zhǎng)、原料消耗大、廢棄物多等不利因素，大幅度提高了倍他米松的生產(chǎn)成本。
中國(guó)專利文件CN105399791A公開了一種甾體藥物中間體的制備方法，具體涉及一種倍他米松中間體，即16β-甲基-17α-羥基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制備方法，它由9α-羥基-4-烯-孕甾-3，17-二酮經(jīng)過氰化反應(yīng)、縮酮保護(hù)反應(yīng)、雙消除反應(yīng)、環(huán)氧反應(yīng)和格氏加成水解反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。該文獻(xiàn)所述的中間體在氰化反應(yīng)中需用到劇毒的氰化物，在雙消除反應(yīng)中也需要用到毒性較大的原料。另外，該路線中所述的中間體合成路線較長(zhǎng)，成本較高。該專利文獻(xiàn)中公開的中間體16β-甲基-17α-羥基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮結(jié)構(gòu)式如下：
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體及其制備方法。本發(fā)明以霉菌發(fā)酵物為原料，采用縮酮保護(hù)、格氏反應(yīng)、水解反應(yīng)三步，獲得該中間體。
術(shù)語(yǔ)說明：
化合物(I)：16-β甲基-11α，16α-二羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮。
化合物(II)：16α，17α-環(huán)氧-11α-羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮。
化合物(III)：16α，17α-環(huán)氧-11α-羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮-3，20-雙縮乙二醇。
化合物(IV)：16-β甲基-11α，16α-二羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮-3，20-雙縮乙二醇。
化合物(V)：16β-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮。
本說明書中的化合物編號(hào)與結(jié)構(gòu)式編號(hào)完全一致，具有相同的指代關(guān)系。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體，具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)：
式(I)所示化合物，化學(xué)名為：16-β甲基-11α，16α-二羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮；該化合物的3位為酮基，11位為α羥基，16位為β甲基，17位為α羥基。
根據(jù)本發(fā)明，上述16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體化合物(I)的制備方法，包括步驟如下：
(1)將化合物(II)經(jīng)縮酮保護(hù)反應(yīng)，得化合物(III)；
(2)化合物(III)經(jīng)格氏反應(yīng)，得化合物(IV)；
(3)化合物(IV)經(jīng)水解反應(yīng)，得化合物(I)；
根據(jù)本發(fā)明，更為詳盡的，上述16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體化合物(I)的制備方法，包括步驟如下：
(1)縮酮反應(yīng)：
在化合物(II)的有機(jī)溶液中，加入酸性催化劑和乙二醇，攪拌反應(yīng)2‐6小時(shí)；減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，加入醇溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得化合物(III)；
(2)格氏反應(yīng)：
將化合物(III)加入到格氏反應(yīng)液中，加熱回流反應(yīng)20‐30小時(shí)，降溫至室溫，將反應(yīng)液沖入氯化銨飽和溶液中，攪拌水析1‐3小時(shí)，得化合物(IV)；
(3)水解反應(yīng)
在冰醋酸中加入化合物(IV)，加熱回流反應(yīng)10‐40分鐘，冷卻至室溫，將反應(yīng)物沖入水中，得化合物(I)。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(1)中所述的有機(jī)溶液為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、吡啶，有機(jī)溶劑與化合物(II)的重量比為5～20；酸性催化劑選用硫酸、鹽酸、三氯化磷、五氯化磷、對(duì)甲基苯磺酸等；
優(yōu)選的，化合物(II)、乙二醇和酸性催化劑的質(zhì)量比為1：(1.2-5.0)：(0.001-0.5)，進(jìn)一步優(yōu)選的，化合物(II)與乙二醇的質(zhì)量比例為1：1.5；化合物(II)與酸性催化劑的質(zhì)量比例為：1：0.01；
優(yōu)選的，攪拌反應(yīng)溫度為0-60℃；
優(yōu)選的，所述的醇溶劑為甲醇、乙醇或丙醇。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(2)中化合物(III)和格氏反應(yīng)液中格氏物的摩爾比為1：(1.2-2.0)；
優(yōu)選的，回流反應(yīng)溫度為65-80℃。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(2)中所述的格氏反應(yīng)液可按現(xiàn)有技術(shù)制備得到，優(yōu)選按如下方法制得：
將鎂片投入干燥的四氫呋喃中，加熱至30-45℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，逐滴加入溴甲烷/四氫呋喃溶液，控制滴加速度以控制反應(yīng)溫度在40-45℃，逐滴完畢后，加熱至回流，回流反應(yīng)1-3小時(shí)，冷卻至室溫，獲得格氏反應(yīng)液。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(3)中回流反應(yīng)溫度為75-80℃；
優(yōu)選的，化合物(IV)和冰醋酸的質(zhì)量比為1：(1.5–10)。
本發(fā)明所述的化合物(II)為霉菌發(fā)酵物，按如下方法得到：
目前制藥工業(yè)上霉菌發(fā)酵物主要采用沃氏反應(yīng)物為原料，采用生物發(fā)酵法在沃氏反應(yīng)物上進(jìn)行11α羥基化反應(yīng)，經(jīng)提取和提純后得到的，該化合物也可以通過商業(yè)化途徑購(gòu)買獲得。
根據(jù)本發(fā)明，所得16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體化合物(I)用于制備類甾體激素原料藥。
以倍他米松為例，制備路線如下：
即以該中間體化合物(I)為原料，經(jīng)過脫羥反應(yīng)，得到16β-甲基-17α-羥基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，再經(jīng)過脫氫反應(yīng)、碘代反應(yīng)、置換反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)、水解反應(yīng)和上氟反應(yīng)，即可制得甾體激素原料藥倍他米松。
本發(fā)明的有益效果：
1、在本發(fā)明所述的中間體中，保留了來自原料11α-羥基-(16,17)-環(huán)氧-4-烯孕甾-3,20-二酮甾體母環(huán)11位上的羥基，在后續(xù)的合成過程中，只需一步消除反應(yīng)即可得到雙烯物16β-甲基-17α-羥基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。相對(duì)于現(xiàn)有的生產(chǎn)倍他米松的工藝，避免了對(duì)11α羥基上的氧化、還原、消除等反應(yīng)，減少了兩個(gè)步驟，能大幅度降低了原材料和能源的消耗，降低生產(chǎn)成本。
2、本發(fā)明以霉菌發(fā)酵物(16α，17α-環(huán)氧-11α-羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮)為原料，經(jīng)過縮酮保護(hù)、格氏反應(yīng)、水解反應(yīng)三個(gè)步驟即可獲得16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體。該中間體可用于合成倍他米松類甾體激素原料藥，以該物質(zhì)為中間體，可大幅度縮短倍他米松的合成路線，降低成本，降低“三廢”排放。
附圖說明
圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制得的16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體化合物(I)的1HNMR譜圖。
具體實(shí)施方式
下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于此。
實(shí)施例中所述的化合物(II)為霉菌發(fā)酵物，按如下方法得到：
目前制藥工業(yè)上霉菌發(fā)酵物主要采用沃氏反應(yīng)物為原料，采用生物發(fā)酵法在沃氏反應(yīng)物上進(jìn)行11α羥基化反應(yīng)，經(jīng)提取和提純后得到的。
該化合物也可以通過市場(chǎng)化途徑購(gòu)買獲得，如：山東泰華生物科技有限公司有售。
實(shí)施例中所述的格氏反應(yīng)液按如下方法制得：
將12g鎂片投入干燥的90g四氫呋喃中，加熱至40℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，逐滴加入溴甲烷/四氫呋喃溶液，控制滴加速度以控制反應(yīng)溫度在35℃，逐滴完畢后，加熱至回流，回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，獲得格氏反應(yīng)液。
實(shí)施例1、16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體化合物(I)的制備
(1)縮酮反應(yīng)：
在10g化合物(II)加入到100g四氫呋喃中，加入0.01g濃硫酸和15g乙二醇，于20℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)；減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，加入甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得化合物(III)；
(2)格氏反應(yīng)：
將10g化合物(III)加入到20g格氏反應(yīng)液中，加熱回流反應(yīng)25小時(shí)，降溫至室溫，將反應(yīng)液沖入氯化銨飽和溶液中，攪拌水析2小時(shí)，得化合物(IV)；
(3)水解反應(yīng)
在20g冰醋酸中加入10g化合物(IV)，加熱回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫，將反應(yīng)物沖入水中，得化合物(I)。
化合物(I)的總收率為25.5％，其1HNMR譜圖如圖1所示。
實(shí)施例2、16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體化合物(I)的制備
(1)縮酮反應(yīng)：
在10g化合物(II)加入到200g三氯甲烷中，加入0.01g對(duì)甲基苯硼酸和20g乙二醇，于50℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)；減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，加入乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得化合物(III)；
(2)格氏反應(yīng)：
將10g化合物(III)加入到15g格氏反應(yīng)液中，加熱回流反應(yīng)25小時(shí)，降溫至室溫，將反應(yīng)液沖入氯化銨飽和溶液中，攪拌水析2小時(shí)，得化合物(IV)；
(3)水解反應(yīng)
在50g冰醋酸中加入10g化合物(IV)，加熱回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫，將反應(yīng)物沖入水中，得化合物(I)。
化合物(I)的總收率為36.2％。
實(shí)施例3、16-β甲基孕甾烯甾體激素中間體化合物(I)的制備
(1)縮酮反應(yīng)：
在10g化合物(II)加入到30g二氯甲烷中，加入0.01g三氯化磷和20g乙二醇，于30℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)；減壓濃縮除去有機(jī)溶劑二氯甲烷，加入丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得化合物(III)；
(2)格氏反應(yīng)：
將10g化合物(III)加入到30g格氏反應(yīng)液中，加熱回流反應(yīng)25小時(shí)，降溫至室溫，將反應(yīng)液沖入氯化銨飽和溶液中，攪拌水析2小時(shí)，得化合物(IV)；
(3)水解反應(yīng)
在30g冰醋酸中加入10g化合物(IV)，加熱回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫，將反應(yīng)物沖入水中，得化合物(I)。
化合物(I)的總收率為27.8％。