專利名稱：一種含氟甾體激素的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾體化合物的制備方法，尤其是涉及氟尼縮松的制備。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利US4273710中提到，氟尼縮松是一種含氟的供局部應(yīng)用的皮質(zhì)類固醇藥物，具有抗炎，抗過(guò)敏，抗?jié)B漏，松弛氣道平滑肌的作用，常以口腔或鼻腔吸入劑的形式被廣泛應(yīng)用于鼻炎，過(guò)敏性鼻炎，支氣管炎，哮喘，阻塞性氣道病等呼吸系統(tǒng)疾病的治療。氟尼縮松的研究與開發(fā)始于上個(gè)世紀(jì)50年代。到目前為止，關(guān)于其合成的文獻(xiàn)已有多篇報(bào)道，主要幾條工藝路線如下 美國(guó)氰胺公司1963年公開的專利GB933867報(bào)道了氟尼縮松的制備，反應(yīng)以6 a _氟_潑尼松龍為起始物，通過(guò)微生物發(fā)酵法在16位引入羥基，然后在高氯酸或濃鹽酸存在下與丙酮反應(yīng)生成最終產(chǎn)物氟尼縮松。 美國(guó)專利US3124571報(bào)道了 6_氟-16， 17_[亞異丙基-雙(氧)]-21-羥基-孕
甾_1，4- 二烯-3， 20- 二酮通過(guò)微生物發(fā)酵法上11位羥基生成氟尼縮松的過(guò)程，反應(yīng)路線
如下
Howard J. Ringold等在美國(guó)專利US3126375中報(bào)道了 6 a -氟-16-羥基-潑尼松龍與丙酮反應(yīng)制備氟尼縮松。 上述三個(gè)專利制備氟尼縮松的路線雖然可行，但是相應(yīng)起始原料16位羥基物需要通過(guò)生物的方法獲得，該生物發(fā)酵法效率較低，起始投料量?jī)H為O. 02%，收率僅6%左右，造成了起始原料成本特別高，不利于工業(yè)化的生產(chǎn)。 BY J. S. MILLS等在文獻(xiàn)JACS，1960，82巻，13期，P3399中報(bào)道了以16a ，17a-環(huán)氧-5-烯-3 13 ， 21- 二羥基-20-酮-21-醋酸酯為起始物，合成氟尼縮松與氟輕松的方法，反應(yīng)依次經(jīng)過(guò)16 a ， 17 a -環(huán)氧脫氧成烯；16位雙鍵經(jīng)氧化16， 17位上雙羥；16 a ， 17 a - 二羥基縮丙酮保護(hù)；5，6位雙鍵氧化成環(huán)氧；6位上氟；3位羥基氧化成酮；4，5位脫水引入雙鍵同時(shí)6-F轉(zhuǎn)位；16a ，17a-二羥基脫保護(hù)；微生物發(fā)酵法11位引入羥基；16 a ， 17 a - 二羥基縮丙酮；用Se02氧化1，2位引入雙鍵，制得氟尼縮松。反應(yīng)路線如下
<formula>formula see original document page 6</formula> 此路線反應(yīng)步驟較多，起始原料不易得到，由化合物ix經(jīng)微生物發(fā)酵法在11位引 入13 -羥基，制備化合物x，投料量只有0. 004% ，生產(chǎn)成本高，工業(yè)化生產(chǎn)較為困難。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)歷史上氟尼縮松及其衍生物合成方法上的不足，我們利用本公司的技
術(shù)優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)了全新的合成氟尼縮松及其衍生物工藝路線，選擇本公司生產(chǎn)的中間體
6 a -氟-9， 11-環(huán)氧-17， 21- 二羥基-孕甾-1， 4- 二烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸酯(I) 為原料，經(jīng)過(guò)9， 11位、16， 17位改造和21位改造，得到氟尼縮松。我們工藝的優(yōu)點(diǎn)是采用 公司現(xiàn)有的中間體為起始原料，線路簡(jiǎn)潔，原料易得，沒(méi)有昂貴的輔料，易于工業(yè)化；另外， 利用現(xiàn)有的中間體，使我們膚輕松系列產(chǎn)品、氟尼縮松系列產(chǎn)品進(jìn)行了并線生產(chǎn)，生產(chǎn)成本 和工業(yè)化條件大大降低。 本發(fā)明提供了化合物(I)，即6 a -氟-9， 11-環(huán)氧-17， 21- 二羥基孕甾_1，4_ 二 烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸酯在制備氟尼縮松中的應(yīng)用， 一共涉及了起始原料結(jié)構(gòu)上三 個(gè)部位上的化學(xué)改造，即化合物(I)經(jīng)過(guò)9，11位溴羥、還原改造，16，17位脫酯、氧化和縮丙 酮改造，21位水解改造得到氟尼縮松。 對(duì)于化合物(I)結(jié)構(gòu)上三個(gè)部位改造的具體工藝條件如下 9，11位溴羥、還原改造。首先進(jìn)行溴羥反應(yīng)，將式A 9，11-環(huán)氧物與氫溴酸反應(yīng)， 生成11位上羥，9位上溴的式B開環(huán)物，然后9位脫溴還原得式C 11位羥基物。

<formula>formula see original document page 7</formula>
反應(yīng)路線如下
開環(huán)
A B C 由式A 9， 11-環(huán)氧物開環(huán)生成式B開環(huán)物的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為低級(jí)脂肪酸，優(yōu)選 甲酸、乙酸，最優(yōu)選乙酸；反應(yīng)溫度在0。C _40"范圍，優(yōu)選5" -30"，最優(yōu)選10°C -20°C。
由式B開環(huán)物脫溴還原生成式C 11位羥基物的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑包括低級(jí)脂肪 醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧 六環(huán)等，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選二甲基甲酰胺和四氫呋喃；最優(yōu)選二甲 基甲酰胺。使用的還原劑可以是二價(jià)鉻鹽，氫化三丁基錫、鐵粉，鋅粉、鎳粉、錫粉等金屬 還原劑，優(yōu)選二價(jià)鉻鹽、氫化三丁基錫、錫粉和鎳粉。反應(yīng)溫度-l(TC到9(TC，優(yōu)選-5t:到 60°C。 16， 17位脫酯、氧化和縮丙酮改造 首先將式D化合物與醋酸鹽反應(yīng)，脫酯生成式E 16， 17-雙鍵物；然后使用氧化劑 將16， 17-雙鍵物氧化成式F 16 a ， 17 a - 二羥物；最后將式F化合物與丙酮縮合得到式G 16，17-縮丙酮物。
<formula>formula see original document page 7</formula>
反應(yīng)路線如下 R為H或乙氧基。 其中脫酯反應(yīng)步驟中，醋酸鹽可選自醋酸鉀、醋酸鈉，優(yōu)選醋酸鉀；反應(yīng)溶劑包括 低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋 喃，二氧六環(huán)等，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度在8(TC
到溶劑沸點(diǎn)范圍，優(yōu)選IO(TC到15(TC，最優(yōu)選115t:到125°C。 氧化反應(yīng)步驟中，氧化劑可以選自高錳酸鉀，雙氧水，四氧化鋨等，最優(yōu)選高錳酸 鉀；反應(yīng)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧 六環(huán)等，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選丙酮和甲醇。 縮丙酮反應(yīng)步驟中，反應(yīng)溶劑為自身反應(yīng)物丙酮；反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，優(yōu)選強(qiáng)
酸，例如鹽酸，高氯酸，對(duì)甲苯磺酸等，最優(yōu)選高氯酸。反應(yīng)的溫度在ot:到溶劑沸點(diǎn)范圍
內(nèi)，優(yōu)選l(TC到溶劑沸點(diǎn)范圍，最優(yōu)選l(TC到30°C。
21位醋酸酯水解將式I甾體21-位醋酸酯在堿性條件下水解生成式J甾體21-位羥基物。
反應(yīng)路線如下
<formula>formula see original document page 8</formula> 水解反應(yīng)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷；醚 類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選甲醇，二氯甲 烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和二氯甲烷。 堿可以選擇氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧化鈉，氫氧化鉀; 最優(yōu)選氫氧化鈉。堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。反應(yīng)溫度選自-10t^lj40°C， 優(yōu)選_5 °C到20 °C ，最優(yōu)選-3 °C到5 °C 。 本發(fā)明提供了化合物(I)在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，一共涉及了起始原料結(jié)構(gòu)上 三個(gè)部位上的化學(xué)改造第一個(gè)部位9， 11位涉及先后2個(gè)單元反應(yīng)步驟，即溴羥、環(huán)氧反 應(yīng)；第二個(gè)部位16， 17位涉及先后3個(gè)單元反應(yīng)步驟，即脫酯、氧化和縮丙酮反應(yīng)；最后一 個(gè)部位21位涉及1個(gè)單元反應(yīng)，即水解反應(yīng)。雖然每個(gè)部位內(nèi)單元反應(yīng)的先后順序步驟是 一定的，如上文中3個(gè)反應(yīng)路線所示；但經(jīng)研究，三個(gè)部位改造的順序，以及總的6個(gè)單元反
應(yīng)的順序可以調(diào)整，也就是說(shuō)化合物(I)在制備氟尼縮松中的可有多條工藝過(guò)程路線供選 擇。 本發(fā)明提供了化合物(I)，即6 a -氟_9， 11_環(huán)氧_17， 21-二羥基孕甾_1， 二烯_3， 20-二酮-17， 21-二醋酸酯在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，其具體工藝過(guò)程路線優(yōu)選下面的路
線一
<formula>formula see original document page 8</formula>
具體過(guò)程是( 一 )將化合物(I)與氫溴酸反應(yīng)生成開環(huán)物(II) ; ( 二 )將開環(huán)物 (II)與還原劑反應(yīng)生成還原物(III)。(三)還原物(III)脫酯得到16，17雙鍵物(IV); (四)將16， 17雙鍵物(IV)與氧化劑反應(yīng)得到16， 17雙羥物(V);(五)將16， 17雙羥物 (V)在酸性條件下與丙酮縮合得到縮丙酮物(VI);(六)將縮丙酮物(VI)在堿性條件下水 解得到氟尼縮松。 本發(fā)明提供了化合物(I)在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，一共涉及了其實(shí)原料結(jié)構(gòu)上 三個(gè)部位化學(xué)改造， 其具體工藝過(guò)程優(yōu)選路線一的合理性在于21位醋酸酯水解反應(yīng)應(yīng)該在17位醋 酸酯脫酯之后，否則進(jìn)行21位酯水解的過(guò)程，17位酯同樣也會(huì)被水解。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，16， 17縮酮物形成后，在堿性條件下比較穩(wěn)定，16， 17縮酮這步反應(yīng)最好在9， 11位改造之后； 此外，21位酯水解可以放在16，17氧化反應(yīng)之前，試驗(yàn)表明，最后總收率和產(chǎn)品質(zhì)量相差 不多。也就是說(shuō)，從這幾條路線來(lái)看，化合物(1)，即6ci-F-9，ll-環(huán)氧-17,21-二羥基孕 甾-1， 4- 二烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸酯在制備氟尼縮松中的應(yīng)用是非常成功的，過(guò)程 反應(yīng)基本上十分穩(wěn)定，各步反應(yīng)步驟的獨(dú)立性較好，可有多條路線供選擇，例如實(shí)施例中其 它三條路線。
具體實(shí)施例方式
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn) 一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改 進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例一 以化合物(I)為起始物，依次經(jīng)過(guò)9， 11-環(huán)氧開環(huán)，9位脫溴還原，17位脫酯生成 16， 17位雙鍵，雙鍵經(jīng)氧化上雙羥，縮丙酮，得氟尼縮松21-醋酸酯，經(jīng)水解得氟尼縮松。
反應(yīng)路線如下
<formula>formula see original document page 10</formula>
(1. l)6a-氟-9 a-: 21-二醋酸酯(l-II)的制備 將lOg(I)和40ml醋酸在攪拌下投入反應(yīng)瓶中，降溫至15"，然后將25ml氫溴酸 滴加入反應(yīng)瓶中，用薄層色譜監(jiān)測(cè)至無(wú)原料反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)時(shí)間0. 5小時(shí)，將反應(yīng)液倒入50 倍冰水中稀釋，析出結(jié)晶，靜置，過(guò)濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，烘干，得11 g粗品化合 物(HI)。 (1. 2)6 a -氟-11， 17， 21-三羥基_孕甾_1，4_ 二烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸 酉旨(l-III)的制備 首先制備還原劑將0. 5gCrCl3， 12ml水投入反應(yīng)瓶中，通入&，攪拌升溫至55°C， 待CrCl3全溶之后，加入10g鋅粉并快速攪拌，滴入20ml20%的鹽酸并逐漸升溫至95°C ，鹽 酸滴加完畢后，將上述混合液冷卻到5°C ，備用。 將llg上步得到的開環(huán)物粗品(l-II)與70mlDMF加入反應(yīng)瓶中，通入N2，，降溫Mi t:，在快速攪拌下加入7ml巰基乙酸，充分?jǐn)嚢?5分鐘。將上面配好的還原劑，滴加到上述 混合溶液中。控制反應(yīng)液的溫度在2(TC，反應(yīng)時(shí)間0. 5-1小時(shí)。用薄層色譜監(jiān)測(cè)至無(wú)原料， 過(guò)濾，濾液稀釋于50倍的冰水中，靜置，過(guò)濾，濾餅用水洗至無(wú)DMF，干燥恒重，得8. 4g化合 物(l-III)。 (1. 3)6 a -氟_11，21_ 二羥基-孕甾_1，4， 16-三烯-3， 20- 二酮-21-醋酸酯
(i-iv)的制備 將8.4g化合物(l-III) ，70ml二甲基甲酰胺，7g醋酸鉀依次投入反應(yīng)瓶中，通入氮 氣，攪拌，在125t:下反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)時(shí)間l-1.5小時(shí)，冷卻至4(TC 以下，將反應(yīng)液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過(guò)濾，用水洗至無(wú)二甲基甲酰胺，抽干，烘 干，得6. 7g化合物(l-IV)。 (1.4)6a-氟-11，16，17，21-四羥基-孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二酮-21-(l-V)的制備
將4g高錳酸鉀冷溶于丙酮和水(10ml : 10ml)的混合溶液備用。在反應(yīng)瓶中加 入6. 7g化合物(1-IV)和300ml丙酮，攪拌溶解，冷卻至-8。C，加入0. 5ml甲酸，快速攪拌 下，將準(zhǔn)備好的高錳酸鉀溶液加入反應(yīng)瓶中，在10°C以下反應(yīng)2-4分鐘，加入50mllOX亞硫 酸鈉水溶液，攪拌下升溫至30°C ，靜止，過(guò)濾，除去二氧化錳，用丙酮多次洗滌，合并濾液和 洗液，減壓濃縮至無(wú)丙酮味道，加入15倍水，靜置，過(guò)濾，烘干，得6. 3g化合物(l-V)。
(1. 5)氟尼縮松21-醋酸酯(HI)的制備 將6. 3g化合物(l-V)和200ml丙酮加入反應(yīng)容器中，通入N2，攪拌溶解，在20°C 下加入lml高氯酸，攪拌，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，1-1. 5小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，加入10%的 碳酸氫鈉溶液中和至中性，減壓蒸出丙酮，冷卻，過(guò)濾，水洗，得粗品，用甲醇洗滌干燥至恒 重得精品6. 5g。 (1. 6)氟尼縮松的制備將6. 5g氟尼縮松21-醋酸酯(l-VI)，30ml氯仿，30ml甲醇加入反應(yīng)瓶中，通入N2， 降溫到Ot:，加入2% KOH/甲醇溶液30ml，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，1-1. 5小時(shí)后反應(yīng) 結(jié)束，加入少許醋酸中和，將反應(yīng)液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過(guò)濾，用水洗濾餅， 烘干至恒重得5. 7g氟尼縮松。
實(shí)施例二 反應(yīng)以化合物(I)為起始物，依次經(jīng)過(guò)，17位脫酯生成16， 17位雙鍵，21_醋酸酯 水解，9， 11-環(huán)氧開環(huán)，16， 17位雙鍵經(jīng)氧化上雙羥，縮酮，9位脫溴還原，得氟尼縮松。
<formula>formula see original document page 11</formula> (2. 1) 6 a -氟-9， 11-環(huán)氧-21-羥基_孕甾_1， 4， 16-三烯_3， 20- 二酮-21-醋酸 酯(5-II)的制備 將10g化合物a)，70ml二甲基甲酰胺，7g醋酸鈉依次投入反應(yīng)瓶中，通入氮?dú)?，?拌，在12(TC下反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)，冷卻至4(TC以下，將反 應(yīng)液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過(guò)濾，用水洗至無(wú)二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8. 3g化合物(5-II). (2. 2)6a-氟-9，ll-環(huán)氧-21-羥基-孕甾1， 4， 16-三烯_3， 20-二酮(5-III)的 制備 將上步得到的8. 3g(5-II)，30ml氯仿，30ml甲醇加入反應(yīng)瓶中，通入N2，降溫到 5°〇，加入2% NaOH/甲醇溶液30ml，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，5小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束， 加入少許醋酸中和，將反應(yīng)液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過(guò)濾，用水洗濾餅，烘干得 7. 4g化合物(5-111)。 (2. 3)6a-氟-9-溴-ll，21-二羥基-孕甾1， 4， 16-三烯_3， 20-二酮(5-IV)的 制備 將7. 4g化合物(5-III)和40ml醋酸在攪拌下投入反應(yīng)瓶中，降溫至25。C，然后將 20ml氫溴酸滴加入反應(yīng)瓶中，用薄層色譜監(jiān)測(cè)至無(wú)原料反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)時(shí)間0. 5-1小時(shí)，將 反應(yīng)液倒入50倍冰水中稀釋，析出結(jié)晶，靜置，過(guò)濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，避光干 燥，得化合物8. 3g(5-IV)。 (2.4)6a-氟-ll，21-二羥基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20_二酮(5-V)的制備
反應(yīng)瓶中加入8. 3g上步得到的粗品(5-IV) ，DMF100ml，通氮?dú)猓訜峥販卦?(TC， 快速滴入還原劑20ml氫化三丁基錫，反應(yīng)1小時(shí)后，降溫至30°C ，倒入800ml飽和氯化鈉溶 液中稀釋，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得6. 7g化合物(5-V)。
(2. 5)6a-氟-ll，16，17，21-四羥基-孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二酮(5-VI)的制 備 將3.8g高錳酸鉀冷溶于丙酮和水(13ml : 7ml)的混合溶液備用。在反應(yīng)瓶中加 入6. 7g化合物(5-V)和200ml丙酮，攪拌溶解，冷卻至-l(TC，加入0. 5ml乙酸，快速攪拌 下，將準(zhǔn)備好的高錳酸鉀溶液加入反應(yīng)瓶中，在8°C以下反應(yīng)5分鐘，加入40ml 10 %亞硫酸 鈉水溶液，攪拌下升溫至45°C ，靜止，過(guò)濾，除去二氧化錳，用丙酮多次洗滌，合并濾液和洗 液，減壓濃縮至無(wú)丙酮味道，加入15倍水，靜置，過(guò)濾，烘干，得6. 3g化合物(5-V)
(5. 6)氟尼縮松的制備 將6. 3g化合物(5-V)和200ml丙酮加入反應(yīng)容器中，通入N2，攪拌溶解，在35°C 下加入3ml對(duì)甲苯磺酸，攪拌，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，4小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，加入10%的 碳酸氫鈉溶液中和至中性，減壓蒸出丙酮，冷卻，過(guò)濾，水洗，得粗品，用甲醇洗滌干燥至恒 重得6. 9g氟尼縮松。
實(shí)施例三 反應(yīng)以化合物(I)為起始物，依次經(jīng)過(guò)17位醋酸酯脫酯生成16，17位雙鍵，9，
11-環(huán)氧開環(huán)，21-醋酸酯水解，9位脫溴還原，16， 17位雙鍵經(jīng)氧化上雙羥，縮丙酮，得氟尼
縮松。
12
(3. 1) 6 a -氟-9， 11-環(huán)氧-21-羥基_孕甾_1， 4， 16-三烯-3， 20- 二酮-21-醋酸 酯(6-11)的制備 將10g化合物a)，70ml 二甲基甲酰胺，6. 5g醋酸鉀依次投入反應(yīng)瓶中，通入氮 氣，攪拌，在115°C下反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)，冷卻至40°C以下， 將反應(yīng)液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過(guò)濾，用水洗至無(wú)二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得 8. Og化合物(6-11)。 (3.2)6a-氟-9-溴-ll，21-二羥基-孕甾-i， ， i —三烯_3， 20-二酮-21-醋 酸酯(6-111)的制備 將上步得到的8. 0g(6-II)和35ml甲酸在攪拌下投入反應(yīng)瓶中，降溫至5。C，然后 將15ml氫溴酸滴加入反應(yīng)瓶中，用薄層色譜監(jiān)測(cè)至無(wú)原料反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)時(shí)間0. 5-1小時(shí)， 將反應(yīng)液倒入50倍冰水中稀釋，析出結(jié)晶，靜置，過(guò)濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，烘干， 得8. 3g粗品化合物(6-111)。 (3.3)6a-氟-9-溴-ll，21-二羥基-孕甾-l，4，16-三烯-3，20-二酮(6-IV)的 制備 將上步得到的8. 3g化合物(6-III) ，30ml氯仿，30ml乙醇加入反應(yīng)瓶中，通入N2， 降溫到7t:，加入2% KOH/甲醇溶液20ml，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，1-1. 5小時(shí)后反應(yīng) 結(jié)束，加入少許醋酸中和，將反應(yīng)液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過(guò)濾，用水洗濾餅， 烘干至恒重，得7.5g粗品(6-IV)。 (3.4)6a-氟-ll，21-二羥基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20_二酮(6-V)的制備
首先制備還原劑取5g鉻粒于反應(yīng)瓶中，通氮?dú)?，加入濃鹽酸5ml，常溫下反應(yīng)30 分鐘，備用。 將7. 5g上步得到的粗品(6-IV)與70mlDMF加入反應(yīng)瓶中，通入N2，，降溫至rC， 緩慢加入配置好的鉻還原劑，滴加到上述混合溶液中?？刂品磻?yīng)液的溫度不超過(guò)2(TC。用 薄層色譜監(jiān)測(cè)至無(wú)原料，反應(yīng)時(shí)間0. 5-1小時(shí)，稀釋于50倍的冰水中，靜置，過(guò)濾，濾餅用水縮酮 (4. 1)6a-氟-9a-溴-ll，17，21-三羥基-孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二酮-17， 21-二醋酸酯(4-II)的制備 具體操作步驟參考實(shí)施例一，開環(huán)步驟(1. 1)。 (4. 2) 6 a -氟_9_溴_11 ， 21- 二羥基-孕甾_1 ， 4， 16-三烯-3， 20- 二酮-21-醋酸 酯(4-111)的制備 具體操作步驟參考實(shí)施例一，脫酯步驟(1. 3)。
洗至無(wú)DMF，干燥恒重，得5. 7g化合物(6-V)。 (3. 5)6a-氟-ll，16，17，21-四羥基-孕甾_1， 4_ 二烯-3， 20-二酮(6-VI)的制 備 將4g高錳酸鉀冷溶于丙酮和水(12ml : 6ml)的混合溶液備用。在反應(yīng)瓶中加入 5. 7g化合物(6-V)和300ml丙酮，攪拌溶解，冷卻至_5°C ，加入0. 5ml甲酸，快速攪拌下，將 準(zhǔn)備好的高錳酸鉀溶液加入反應(yīng)瓶中，在l(TC反應(yīng)2-4分鐘，加入40mllOX亞硫酸鈉水溶 液，攪拌下升溫至40°C ，靜止，過(guò)濾，除去二氧化錳，用丙酮多次洗滌，合并濾液和洗液，減壓 濃縮至無(wú)丙酮味道，加入15倍水，靜置，過(guò)濾，烘干，得5.8g化合物(6-VI)。
(3. 6)氟尼縮松的制備 將上步得到的5. 8g化合物(6-VI)和200ml丙酮加入反應(yīng)容器中，通入N2，攪拌溶 解，在2(TC下加入3. 7ml濃鹽酸，攪拌，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，12小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，加 入10%的碳酸氫鈉溶液中和至中性，減壓蒸出丙酮，冷卻，過(guò)濾，水洗，得6. 3g粗品氟尼縮 松，甲醇中重結(jié)晶得到5. 6g精品氟尼縮松。
實(shí)施例四 反應(yīng)以6 a -氟-9， 11-環(huán)氧-17， 21- 二羥基_孕甾_1，4_ 二烯_3， 20- 二酮-17， 21-二醋酸酯(I)為起始物，依次經(jīng)過(guò)9，11-環(huán)氧開環(huán)，17位脫酯生成16，17位雙鍵，雙鍵 經(jīng)氧化上雙羥，21-醋酸酯水解，縮酮，9位脫溴還原，得氟尼縮松。
反應(yīng)路線如下
(4. 3) 6 a -氟_9_溴-11， 16， 17， 21-四羥基_孕甾_1， 4_ 二烯-3， 20- 二酮-21-醋 酸酯(4-IV)的制備 具體操作步驟參考實(shí)施例一，氧化步驟(1.4) (4. 4)6 a -氟-9-溴-11， 16， 17， 21-四羥基_孕甾_1，4_ 二烯-3， 20- 二酮(4_V) 的制備 具體操作步驟參考實(shí)施例一，水解步驟(1.6) (4. 5)6 a -氟-11， 16， 17， 21-四羥基_孕甾_1，4_ 二烯-3， 20- 二酮的制備 具體反應(yīng)過(guò)程參照實(shí)施例一，脫溴還原步驟(1. 2)。 (4.6)氟尼縮松的制備 具體操作步驟參考實(shí)施例一，縮丙酮步驟(1. 5)。
1權(quán)利要求
化合物(I)即6α-氟-9，11-環(huán)氧-17，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，化合物(I)經(jīng)過(guò)9，11位溴羥、還原改造，16，17位脫酯、氧化和縮丙酮改造，21位水解改造得到氟尼縮松F2008101536059C0000011.tif
2.如權(quán)利要求l所述的化合物(I)在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，其特征在于化合物(I) 經(jīng)過(guò)9， 11位、16， 17位改造和21位改造之后，得到氟尼縮松的具體工藝條件如下 (1)9， 11位溴羥改造、還原改造首先進(jìn)行溴羥反應(yīng)，將式A 9，11-環(huán)氧物與氫溴酸反應(yīng)，生成11位上羥，9位上溴的式 B開環(huán)物，然后9位脫溴還原得式C 11位羥基物。反應(yīng)路線如圖所示<formula>formula see original document page 2</formula>(2) 16， 17位脫酯、氧化和縮丙酮改造首先將式D化合物與醋酸鹽反應(yīng)，脫酯生成式E 16， 17-雙鍵物；然后使用氧化劑將 16，17-雙鍵物氧化成式F 16a ，17a-二羥物；最后將式F化合物與丙酮縮合得到式G 16， 17-縮丙酮物；反應(yīng)路線為R為H或乙氧基； (3)21位醋酸酯水解將式I甾體21-位醋酸酯在堿性條件下水解生成式J甾體21-位羥基物， 反應(yīng)路線為<formula>formula see original document page 3</formula>
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物(I)在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，其特征在于化合物(I)經(jīng)過(guò)9，11位、16，17位改造和21位改造之后，得到氟尼縮松的具體工藝條件優(yōu)選如下(1) 由式A開環(huán)生成式B的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選低級(jí)脂肪酸，反應(yīng)溫度在(TC-4(rC范圍；(2) 由式B脫溴還原生成式C的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑是低級(jí)脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種。使用的還原劑是金屬還原劑，反應(yīng)溫度-i(rc到9(rc ;(3) 由式D脫酯生成式E的反應(yīng)中，醋酸鹽優(yōu)選醋酸鉀、醋酸鈉；反應(yīng)溶劑是低級(jí)脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；反應(yīng)溫度在8(TC到溶劑沸點(diǎn)范圍；(4) 由式E經(jīng)氧化生成式F的反應(yīng)中，氧化劑優(yōu)選高錳酸鉀，雙氧水，四氧化鋨；反應(yīng)溶劑是低級(jí)脂肪醇，酮類，醚類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；(5) 由式F縮丙酮生成式G的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為自身反應(yīng)物丙酮；反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，優(yōu)選強(qiáng)酸。反應(yīng)的溫度在ot:到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)；(6) 由式I經(jīng)水解生成式J的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑是低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種。堿優(yōu)選氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。反應(yīng)溫度選自-10t^lj40°C。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一所述所述的化合物(I)在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，其特征在于化合物(I)經(jīng)過(guò)9， 11位、16， 17位改造和21位改造之后，得到氟尼縮松的具體工藝條件更優(yōu)選如下(1) 由式A開環(huán)生成式B的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選甲酸、乙酸；反應(yīng)溫度優(yōu)選5°C _30°C;(2) 由式B脫溴還原生成式C的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺和四氫呋喃；使用的金屬還原劑優(yōu)選二價(jià)鉻鹽，氫化三丁基錫、鐵粉，鋅粉、鎳粉、錫粉；反應(yīng)溫度優(yōu)選_5°〇到60°C ;(3) 由式D脫酯生成式E的反應(yīng)中，醋酸鹽優(yōu)選醋酸鉀和醋酸鈉；反應(yīng)溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度優(yōu)選IO(TC到150°C ;(4) 由式E經(jīng)氧化生成式F的反應(yīng)中，氧化劑優(yōu)選高錳酸鉀；反應(yīng)溶劑優(yōu)選丙酮和甲醇；(5) 由式F縮丙酮生成式G的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為自身反應(yīng)物丙酮；反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，所需酸，優(yōu)選鹽酸，高氯酸，對(duì)甲苯磺酸。反應(yīng)的溫度優(yōu)選1(TC到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)；(6) 由式I經(jīng)水解生成式J的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選甲醇，二氯甲烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；堿優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式；反應(yīng)溫度優(yōu)選-5t:到20°C 。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一所述的化合物(I)在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，其特征在于化合物(I)經(jīng)過(guò)9，11位、16，17位改造和21位改造之后，得到氟尼縮松的具體工藝條件最優(yōu)選如下(1) 由式A開環(huán)生成式B的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑最優(yōu)選乙酸；反應(yīng)溫度最優(yōu)選10°C _20°C ;(2) 由式B脫溴還原生成式C的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑最優(yōu)選二甲基甲酰胺；使用的金屬還原劑最優(yōu)選二價(jià)鉻鹽，氫化三丁基錫、鎳粉、錫粉；反應(yīng)溫度優(yōu)選_51:到60°C ;(3) 由式D脫酯生成式E的反應(yīng)中，醋酸鹽最優(yōu)選醋酸鉀；反應(yīng)溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度最優(yōu)選115t:到125°C ;(4) 由式E經(jīng)氧化生成式F的反應(yīng)中，氧化劑優(yōu)選高錳酸鉀；反應(yīng)溶劑優(yōu)選丙酮和甲醇；(5) 由式F縮丙酮生成式G的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為自身反應(yīng)物丙酮；反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，所需酸，最優(yōu)選高氯酸；反應(yīng)的溫度最優(yōu)選l(TC到30°C ;(6) 由式I經(jīng)水解生成式J的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑更優(yōu)選甲醇和二氯甲烷；堿優(yōu)選氫氧化鈉；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式；反應(yīng)溫度優(yōu)選_31:到5°C。
6.如權(quán)利要求1至5中任一所述的化合物(I)在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，其特征在于具體工藝路線過(guò)程優(yōu)選下面的路線<formula>formula see original document page 4</formula>具體過(guò)程是(一) 將化合物(I)與氫溴酸反應(yīng)生成開環(huán)物(II);(二) 將開環(huán)物(II)與還原劑反應(yīng)生成還原物(III)。(三) 將還原物(III)脫酯反應(yīng)得到16，17雙鍵物(IV);(四) 將16， 17雙鍵物(IV)與氧化劑反應(yīng)得到16， 17雙羥物(V);(五) 將16， 17雙羥物(V)在酸性條件下與丙酮縮合得到縮丙酮物(VI);(六) 將縮丙酮物(VI)在堿性條件下水解得到氟尼縮松。
全文摘要
一種含氟甾體激素的制備，提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-環(huán)氧-17，21-二羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制備氟尼縮松中的應(yīng)用，一共涉及了起始原料結(jié)構(gòu)上三個(gè)部位上的化學(xué)改造，即化合物(I)經(jīng)過(guò)9，11位溴羥、還原改造，16，17位脫酯、氧化和縮丙酮改造，21位水解改造得到氟尼縮松。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101759760SQ20081015360
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日
發(fā)明者李楨, 李金祿 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司