專利名稱：：一種眼部抗炎的環(huán)糊精包合藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含有糖皮質激素、維生素c及其衍生物、環(huán)糊精的藥物組合物、制備方法以及該組合物用于眼部炎癥的應用，尤其是在長期眼部炎癥中的應用。
背景技術：
：糖皮質激素(glucocorticoid)，是以一種常見的治療眼部炎癥的藥物，《眼局部皮質類固醇合理用藥的一點探討》(《實用眼科雜志》1993年11巻10期581-584頁)作了介紹。然而，糖皮質激素的應用，會影響粘多糖的代謝，在前房角、小梁、鞏膜靜脈竇都有粘多糖。粘多糖聚合會引起水分潴留，影響房水排出，從而使眼壓升高。全身或局部持續(xù)較長時間應用糖皮質激素，可導致糖皮質激素性青光眼(glucocorticoid-inducedglaucomaGIG)。糖皮質激素性青光眼(glucocorticoid-inducedglaucomaGIG)是指局部滴用、球結膜下注射或全身使用類固醇藥物用量大、持續(xù)時間較長所引起的眼壓升高，是繼發(fā)型青光眼的一種，其臨床表現(xiàn)與原發(fā)型開角型青光眼(P0AG)相似，為開角型青光眼。1954年首先由Francois(FraiwoisJ.Cortisonetensionoculalre[M].AnnOcalist1954,187:805)報道眼部使用氫化可的松導致糖皮質激素性青光眼出現(xiàn)視神經損害，是由藥物引起的一種開角型青光眼。近年來由于濫用皮質類固醇而導致青光眼發(fā)生報道越來越多，但仍然因為沒有引起足夠的重視，使不少患者沒有得到及時診斷和治療造成視功能損害，甚至失明。由于目前激素藥物在臨床上的廣泛應用，使本病發(fā)生率有所上升。多篇文獻均作了介紹，如《中國實用眼科雜志》2006年24巻9期994-994頁，《中華現(xiàn)代眼科學雜志》2005年2巻1期58-59頁，《國際眼科雜志》2004年4巻2期282-284頁，《重慶醫(yī)科大學學報》2000年25巻1期97-100頁。針對GIG，現(xiàn)有技術主要采用停用糖皮質激素、并對癥降低眼壓的治療措施，但是如果需要較長期使用糖皮質激素類眼藥的眼類疾病，停止使用糖皮質激素類眼藥會使炎癥得不到控制，而繼續(xù)使用又會造成眼壓升高從而影響視力，現(xiàn)有技術的治療方案因此陷入了兩難境地。另外，現(xiàn)有技術為治療眼部炎癥，多用糖皮質激素與抗生素制成復方制劑以獲得更好的抗炎效果。如市場中常見的復方妥布霉素滴眼液(0.3%妥布霉素，0.1%地塞米松，商品名典必殊，愛爾康公司生產)，復方硫酸新霉素滴眼液(0.35%硫酸新霉素、0.1%地塞米松磷酸鈉，廣東何濟公制藥有限公司)。維生素C目前在眼科多用于治療堿性眼傷，同時也有報道(《青光眼房水維生素C含量分析》，第四軍醫(yī)大學學報，1995，16(2)，148-149)"動物實驗發(fā)現(xiàn)青光眼兔房水中維生素水平與眼壓和房水流暢系數(c值)呈相關性，眼壓越高，房水中維生素C含量越低。因此維生素C可能對小粱網代謝有一定作用，并能影響房水通道阻力。所以，給青光眼患者補充足量的維生素C，可能會有助于治療"，但是這僅僅是一個理論上的推斷，并沒有實際證明，3眾所周知在醫(yī)學上許多推斷都在實際試驗中出現(xiàn)了錯誤，同時也未提及如何補充維生素C的方式、糖皮質激素造成的青光眼利用此方法是否有效等諸多問題。維生素C與其它水溶性維生素相比，其穩(wěn)定性較差?？箟难釋ψ贤饩€輻射很敏感，在水溶液中容易被氧化，而失去作用。維生素C的劑型有注射劑和片劑二類型，制備過程難度大，因為維生素C性質極不穩(wěn)定，分子中含有連烯二醇基〈-C(OH)=(OH)-〉的結構，具有很強的還原性及內酯環(huán)的結構極易水解。一方面與空氣接觸自動氧化生成脫氫抗壞血酸，脫氫抗壞血酸水解生成2、3—二酮C古羅糖酸并可進一步氧化生成蘇阿糖酸和草酸，從而失去治療作用。另方面維生素c的水溶液不穩(wěn)定，ra過高或過低都能使內酯環(huán)水解，并可以進一步發(fā)生脫羧反應生成糠醛，后者受到空氣的影響經氧化和聚合而呈黃色，空氣、酸堿度、都會對維生素c穩(wěn)定性造成影響。
發(fā)明內容通過長期的試驗，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，維生素C與糖皮質激素的復方外用眼藥可以在保持抗炎作用的同時避免或減輕單純使用糖皮質激素外用眼藥發(fā)生糖皮質激素性青光眼的可能。—種用于制備治療哺乳動物眼部炎癥的藥物的組合物，由作為活性成分的一種維生素c或其衍生物、一種糖皮質激素、環(huán)糊精、一種或幾種藥學上可接受的可作用于眼部的藥用輔料共同組成。其中一種維生素c或其衍生物優(yōu)選維生素c。由于維生素c本身存在易被氧化、易被金屬離子破壞等一系列的問題，通過實驗我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，通過使用環(huán)糊精對維生素c進行包合制成的眼用制劑，可以增加維生素c在制劑中的穩(wěn)定性，提高維生素c在眼部的生物利用度，延長儲存時間，尤其是眼部制劑使用過程中維生素c含量下降的問題。而維生素c衍生物雖然本身穩(wěn)定性較好，通過使用環(huán)糊精進行包合制成的眼用制劑，可以增加生物利用度，延長儲存時間。為了提高糖皮質激素的水溶性，本發(fā)明還可以通過環(huán)糊精包合技術將糖皮質激素包合，形成水溶液。上述的藥物組合物，其中特征在于該組合物是一種溶液型滴眼液。環(huán)糊精(cyclodextfins，CD)是一類由612個葡萄糖分子連結而成的環(huán)狀低聚糖化合物。而本發(fā)明提到的環(huán)糊精既指環(huán)糊精，也指環(huán)糊精的衍生物，如羥丙基P-環(huán)糊精。上述組合物中提到的環(huán)糊精包括ci環(huán)糊精及其衍生物，|3環(huán)糊精及其衍生物，Y環(huán)糊精及其衍生物；優(yōu)選P環(huán)糊精及其衍生物；更優(yōu)選2-羥丙基|3環(huán)糊精，二甲基-e環(huán)糊精，羥乙基13環(huán)糊精，3-羥丙基|3環(huán)糊精；最優(yōu)選2-羥丙基|3環(huán)糊精，羥乙基13環(huán)糊精。上述組合物中可以是一種維生素C或其衍生物與環(huán)糊精形成包合物。上述組合物中可以一種維生素C或其衍生物、一種糖皮質激素與環(huán)糊精形成包合物。上述組合物中環(huán)糊精重量是維生素C或其衍生物的1至5倍。上述組合物中環(huán)糊精重量是一種糖皮質激素的2至20倍。其中是維生素C衍生物為維生素C的的酯、酯鹽、醚或糖基化物；優(yōu)選維生素C乙基醚、維生素C磷酸酯鈉、維生素C磷酸酯鎂、維生素C磷酸酯、維生素C鈣、維生素C2-聚磷酸酯、維生素C2-三聚磷酸酯、2-0_a-D吡喃葡萄糖基_維生素C、苯甲酸維生素C鎂中的一種；更優(yōu)選2-0-a-D吡喃葡萄糖基_維生素C、維生素C乙基醚、維生素C磷酸酯鎂、維生素C三聚磷酸酯中的一種。上述組合物中提到的一種或幾種藥學上可接受的可作用于眼部的藥用輔料含有抗氧化劑，優(yōu)選亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、L-半胱氨酸中的一種或幾種。上述組合物中提到的糖皮質激素優(yōu)選可的松、氟米龍、地塞米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍(Rimexolone)、氯替潑諾(Lot印rednol)、布地奈德、環(huán)索奈德、阿氯米松、阿爾孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羥米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟可龍、氟培龍醋酸酯、氟潑尼定醋酸酯、氟潑尼松龍、氟氫縮松、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯、鹵米松、鹵潑尼松醋酸酯、氫可他酯、甲羥松、甲潑尼松、甲波尼松龍、莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、波尼立定、曲安西龍、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、馬潑尼酮、替可的松、曲安西龍中的一種化合物或其酯或其鹽；優(yōu)選為可的松、氟米龍、地塞米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍(Rimexolone)、氯替潑諾、氟替卡松、莫米松、倍他米松、甲潑尼龍及其可藥用的鹽或酯化物中的一種；更優(yōu)選醋酸可的松、地塞米松磷酸鈉、氟米龍、醋酸潑尼松龍、醋酸潑尼松、醋酸氫化可的松、瑞美松龍、依碳氯替潑諾(Lot印rednoletabonate)。根據不同糖皮質激素在眼部使用造成糖皮質激素性青光眼的難易程度不同，維生素C及其衍生物的濃度可以進行調整，易造成糖皮質激素性青光眼如地塞米松磷酸鈉，維生素C及其衍生物的濃度可以提高，不易造成糖皮質激素性青光眼如瑞美松龍、氟米龍，維生素C及其衍生物的濃度可以降低。鹽是指醫(yī)學上可接受的無毒鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、擰檬酸鹽等。上述藥物組合物，其特征是所述的維生素C或其衍生物與糖皮質激素的重量比為o.05至2:i;優(yōu)選重量比為o.i至i:i;更優(yōu)選重量比為o.4至i:i。本發(fā)明中維生素C衍生物與糖皮質激素的重量比是維生素C衍生物折算為維生素c的重量與糖皮質激素的重量比。上述藥物組合物，其特征是所述的糖皮質激素為藥物組合物的0.001%2%;優(yōu)選O.01%1.5%，所述維生素C或其衍生物為藥物組合物的0.001%0.05%本發(fā)明中，所述的糖皮質激素和維生素C或其衍生物在藥物組合物中的含量為重量比；但是如果該藥物組合物為液體制劑，其含量為重量體積比，即糖皮質激素或維生素C或其衍生物的重量藥物組合物的體積。上述藥物組合物，其特征是所述的糖皮質激素為藥物組合物的0.01%1.5%，維生素C或其衍生物與糖皮質激素的重量比為O.l至l:1。上述藥物組合物，其特征是所述的糖皮質激素為藥物組合物的0.01%1.5%，維生素c或其衍生物與糖皮質激素的重量比為o.4至i:i。本發(fā)明所提到的糖皮質激素眼藥的濃度一般為單方眼藥抗菌的有效濃度，這個濃度對本領域的技術人員來說是顯而易見的。上述藥物組合物，其特征是所述的活性成分還可以含有抗生素或喹諾酮類抗菌藥；抗生素或喹諾酮類抗菌藥為帕珠沙星、妥布霉素、氯霉素、新霉素、林可霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、加替沙星及其可藥用的鹽、酯化物或旋光異構體中的一種；優(yōu)選抗生素或喹諾酮5類抗菌藥含量為0.1-2%。也包括抗生素或喹諾酮類抗菌藥的衍生物和鹽，鹽是指醫(yī)學上可接受的無毒鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等。本發(fā)明所提到的抗生素或喹諾酮類抗菌藥的濃度一般為與糖皮質激素組成復方眼藥抗菌的有效濃度，這個濃度對本領域的技術人員來說是顯而易見的。上述藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物是滴眼劑、洗眼劑、眼膏劑、眼用乳膏齊U、眼用凝膠齊U、眼膜齊U、眼丸劑；滴眼劑的藥用輔料包括緩沖齊IJ、等滲齊IJ、抑菌齊IJ、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、表面活性劑、酸堿度調節(jié)劑、絡合劑、吸收促進劑、增稠劑、濕潤劑中的一種或幾種；眼膏劑的藥用輔料包括基質、穩(wěn)定劑、抑菌劑中的一種或幾種；眼膏劑的基質為液體石蠟、羊毛脂、白凡士林、黃凡士林中的一種或幾種；眼用凝膠劑的基質為高分子材料；眼用凝膠劑的基質卡波姆、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚維酮、聚乙烯醇、玻璃酸及其鹽中的一種或幾種。上述組合物的酸堿度一般在眼科可接收的pH4-9之間，滲透壓一般在眼可接收的，不引起不時癥狀地范圍內。所述的可藥用的輔料包括但不僅限于pH調節(jié)劑、助溶劑、滲透壓調節(jié)劑、粘度調節(jié)齊U、抗氧化齊U、抑菌防腐齊U、緩沖齊U、助懸齊U、局部麻醉齊iJ、表面活性齊iJ、增溶齊iJ、潤濕齊iJ、乳化劑、穩(wěn)定劑、填充劑、保護劑、溶劑。上述藥物組合物是中的維生素C或其衍生物和糖皮質激素可以適宜地與無毒的藥物有機載體或者無毒的藥物無機載體混合。典型的藥學可接受的載體是例如，水、水和水可混溶的溶劑(例如低級鏈烷醇或芳族烷醇)的混合物、植物油、聚亞烷基二醇、石油基凝膠、乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十四烷酸異丙酯、膏劑基質、凝膠劑基質及其他通常使用的可接受的載體。所述藥用組合物可以配制成液體制劑、滅菌制劑與無菌制劑、固體制劑、半固體制劑、氣霧劑，上述制劑類型可以按照藥劑學(第五版，人民衛(wèi)生出版社，崔福德主編)中的相關定義理解。在制劑還可以加入可藥用的非活性成分的包括但不僅限于苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等抑菌防腐劑；甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇等滲透壓調節(jié)劑；羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等粘度調節(jié)劑；磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇等pH調節(jié)劑。表面活性劑可用非離子、陽離子、陰離子和兩性表面活性劑等。如吐溫類、司盤類、賣澤類、泰洛沙泊等，例如吐溫-80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇_硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其類似物等表面活性劑?？寡趸瘎┤缇S生素E、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等。所述的眼膏劑輔料還可以包括但不僅限于抑菌劑、穩(wěn)定劑等所有可以用于眼膏劑的輔料。當所述的藥用組合物制成注射劑時，所述的溶劑可以包括但不僅限于注射用水，注射用油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、乙醇、甘油、苯甲醇。具體方法可以按照糖皮質激素眼部制劑的制劑方法制備或按照相關書籍，例如藥劑學(第五版，人民衛(wèi)生出版社，崔福德主編)中的相關制劑的方法配制。本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明的藥物組合物在能夠達到抗炎的作用的同時，還能減少眼壓升高等副作用。同時由于環(huán)糊精和/或其衍生物的使用，提高了制劑的穩(wěn)定性，尤其是克服了含有維生素C液體制劑穩(wěn)定性差的缺陷。具體實施例方式以下實施例中維生素C衍生物的處方中的重量均是指該衍生物含有維生素C的重量，如例如維生素C乙基醚12.5mg是指維生素C乙基醚中為維生素C為12.5mg。以下實施例中磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖液可以按照中國藥典2005版中的相關資料配制。實施例1維生素C12.5mg2-羥丙基|3環(huán)糊精37.5mg地塞米松磷酸鈉0.25g氯化鈉8.5g注射用水1000ml稱取處方量2-羥丙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水2ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。取處方量地塞米松磷酸鈉、氯化鈉溶于50%處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)Kl為7.0為B液，將A液、B液混合后調總體積為1000ml，再用0.6ym濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例2維生素C25mg2-羥丙基P環(huán)糊精75mg地塞米松磷酸鈉0.25g氯化鈉8.5g注射用水1000ml稱取處方量2-羥丙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水4ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。取處方量地塞米松磷酸鈉、氯化鈉溶于50%處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)Kl為7.0為B液，將A液、B液混合后調總體積為1000ml，再用0.6ym濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例3維生素C50mg2-羥丙基P環(huán)糊精150mg地塞米松磷酸鈉0.25g氯化鈉8.5g注射用水1000ml稱取處方量2-羥丙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水8ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。取處方量地塞米松磷酸鈉、氯化鈉溶于50%處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)為7.0為B液，將A液、B液混合后調總體積為1000ml，再用0.6ym濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例4維生素ClOOmg2-羥丙基|3環(huán)糊精300mg地塞米松磷酸鈉0.25g氯化鈉8.5g注射用水1000ml稱取處方量2-羥丙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水16ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。取處方量地塞米松磷酸鈉、氯化鈉溶于50%處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)ra為7.0為B液，將A液、B液混合后調總體積為1000ml，再用0.6ym濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例4'維生素ClOOmg地塞米松磷酸鈉0.25g氯化鈉8.5g注射用水1000ml取處方量地塞米松磷酸鈉、維生素C、氯化鈉溶于50%處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)ra為7.0后調總體積為lOOOml，再用0.6ym濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例5維生素C250mg2-羥丙基|3環(huán)糊精750mg地塞米松磷酸鈉0.25g氯化鈉8.5g注射用水lOOOml稱取處方量2-羥丙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水40ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。取處方量地塞米松磷酸鈉、氯化鈉溶于50%處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)ra為7.0為B液，將A液、B液混合后調總體積為lOOOml，再用0.6ym濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例6維生素C500mg2-羥丙基P環(huán)糊精1.5g地塞米松磷酸鈉0.25g氯化鈉8.5g注射用水lOOOml稱取處方量2-羥丙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水80ml，劇烈攪拌于2(TC8震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。取處方量地塞米松磷酸鈉、氯化鈉溶于50%處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)ra為7.0為B液，將A液、B液混合后調總體積為lOOOml，再用0.6ym濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例7維生素C磷酸酯鎂4g羥乙基|3環(huán)糊精12g瑞美松龍10g羥乙基|3環(huán)糊精50g氯化鈉7g苯扎氯銨0.15g注射用水1000ml稱取處方量羥乙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水150ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。取處方量地塞米松磷酸鈉、氯化鈉溶于40%處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)Kl為7.0為B液，將A液、B液混合后調總體積為1000ml，再用0.6ym濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例8維生素C磷酸酯100mg2-羥丙基P環(huán)糊精100mg醋酸地塞米松0.25g2-羥丙基|3環(huán)糊精lg氯化鈉8.5g注射用水1000ml稱取處方量2-羥乙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水8ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C磷酸酯，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。按照40士2t:下將lg2-羥丙基13環(huán)糊精溶于10ml丙酮中，加入醋酸地塞米松，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，加入5mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，濃縮過程分三次加入0.5ml注射用水，除盡丙酮，得到醋酸地塞米松/2-羥丙基13環(huán)糊精包合水溶液，為B液備用。再將A液、B液、氯化鈉溶于50X處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)PH為7.0后，用注射用水調總體積為1000ml，再用0.6iim濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例9維生素C乙基醚100mg3-羥丙基|3環(huán)糊精1.2g醋酸潑尼松龍0.4g氯化鈉8.5g注射用水1000ml按照37士2t:下將1.2g3-羥丙基13環(huán)糊精溶于15ml丙酮中，加入醋酸潑尼松龍、維生素C乙基醚，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，加入6mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，濃縮過程分三次加入1ml注射用水，除盡丙酮，得到醋酸潑尼松龍、維生素C乙基醚/3_羥丙基P環(huán)糊精包合水溶液，為B液備用。再將B液、氯化鈉溶于50X處方量的注射用水中，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的緩沖溶液調節(jié)HI為7.0后，用注射用水調總體積為lOOOml，再用0.6m濾膜過濾，滅菌，無菌分裝即得。實施例10維生素clOOmga環(huán)糊精500mg醋酸地塞米松0.25g(粒徑520iim)白凡士林500g黃凡士林400g液狀石蠟100g苯扎氯銨0.15g稱取處方量a環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水20ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。將處方量的苯扎氯銨、醋酸氫化可的松、A液調成混懸液〈1〉，將處方量的凡士林、液狀石蠟混勻制成眼膏劑基質，將適量基質逐漸加入到混懸液〈1〉中，攪勻直至水吸盡后加入余量的基質混勻，滅菌，無菌分裝即得。實施例11維生素C100mgy環(huán)糊精400mg醋酸地塞米松0.25g(粒徑520iim)白凡士林500g黃凡士林400g液狀石蠟100g苯扎氯銨0.15g稱取處方量y環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水20ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。將處方量的苯扎氯銨、醋酸氫化可的松、A液調成混懸液〈1〉，將處方量的凡士林、液狀石蠟混勻制成眼膏劑基質，將適量基質逐漸加入到混懸液〈1〉中，攪勻直至水吸盡后加入余量的基質混勻，滅菌，無菌分裝即得。實施例122-0-a-D吡喃葡萄糖基-維生素C1.6g羥乙基|3環(huán)糊精5g依碳氯替潑諾2g(粒徑小于50iim)羧甲基纖維素鈉1.5g吐溫-80l.Og尼泊金乙酯0.15g尼泊金丙酯0.15g磷酸二氫鈉4.55g磷酸氫二鈉6.55g氯化鈉4.0g注射用水1000ml稱取處方量2-羥丙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水200ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量2-0-a-D吡喃葡萄糖基_維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。取處方量30%的注射用水，加入處方量的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉使溶解，，再加入處方量的吐溫-80、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，用0.6iim濾膜過濾，作為〈1>液待用，甲基纖維素鈉溶于處方量50%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至809(TC，加入處方量的瑞美松龍攪勻，保溫30min，冷至405(TC作為〈2>液，將A液、〈1>液與〈2>液合并，加入余量的注射用水，無菌分裝即得。0150]實施例14維生素C0.5g2-羥丙基P環(huán)糊精1.5g氟米龍lg(粒徑520iim)聚乙烯醇PVA-124100g甘油50g吐溫-8020g5%尼泊金乙酯10ml注射用水1000ml稱取處方量2-羥丙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水100ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。0160]將氟米龍、PVA-124、甘油、吐溫-80加置適量注射用水中，水浴加熱，攪拌；另取為A液攪拌加入尼泊金乙酯醇溶液(必要時加熱)，將兩溶液混合，加注射用水至全量。攪拌混勻后，滅菌，分裝，即得。0161]實施例15鹽酸氧氟沙星3g維生素Clg2-羥丙基13環(huán)糊精3g0151]0152]0153]0154]0155]0156]0157]0158]0159]0162]0163]0164]0165]0166]0167]0168]0169]0170]0171]地塞米松磷酸鈉氯化鈉尼泊金乙酯注射用水2.5g9g0.1000ml1N氫氧化鈉溶液適量稱取處方量2-羥丙基13環(huán)糊精，加入新沸過的冷蒸餾水150ml，劇烈攪拌于2(TC震蕩使溶解，加入處方量維生素C，繼續(xù)攪拌至全溶，為A液。取處方量80%的注射用水，加入處方量的鹽酸氧氟沙星、地塞米松磷酸鈉、氯化鈉、尼泊金乙酯，待藥物溶解后加入A液，用IN氫氧化鈉溶液將pH調至6.8，加入余j射用水即得。:的注試驗實施例1眼壓對比實驗實驗動物新西蘭大白兔80只。體重(2.5士0.2)kg，雌雄兼用。取80只白兔，測得基礎眼壓為mmHg后，隨機分為8組，每組10只t對比組l(注射用水)10只對比組2(市售地塞米松磷酸鈉滴眼液，0.25%)10只實驗1組(采用實施例1制得的滴眼液)10只實驗2組(采用實施例2制得的滴眼液)10只實驗3組(采用實施例3制得的滴眼液)10只實驗4組(采用實施例4制得的滴眼液)10只實驗5組(采用實施例5制得的滴眼液)10只實驗6組(采用實施例6制得的滴眼液)10只實驗方法每組白兔雙眼滴入滴眼液，每8h滴一次，每次80微升，分別于實驗前及實驗第7、14、21、28、35d晚79時用Schitoz's眼壓計測量雙眼眼壓，記錄每只眼的眼壓數據，結果見表l。所有數據均以均數標準差又is表示。表l:給藥前后眼壓對比情況表(n=20)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>通過表1數據表明，由此可以說明按本發(fā)明技術方案制得的藥物組合物可以克服現(xiàn)有技術中糖皮質激素眼部制劑(滴眼液、眼膏等)升高眼壓的副作用，從而能夠更好的治療眼部的各種炎癥，尤其是需要長時間抗炎治療的各種眼部炎癥。試驗實施例2穩(wěn)定性對比實驗VitC的含量測定精密量取一定量的液體，置于100ml容量瓶中，加入適量的蒸餾水，震蕩30min，并稀釋至刻度。濾過，精密量取續(xù)濾液50ml，按《中國藥典》2000版VitC項下含量測定方法進行測定。按照實施例4和實施例4'的方法分別制得各40批。隨機將每10批分為1組，即實施例4和施例4'每種4組，分別進行高溫、光照，空氣接觸實驗。2.l高溫實驗將實施例4和實施例4'各兩組分別密封無色玻璃瓶中，分別于，6(TC，8(rC恒溫干燥箱中放置10d，取樣測定含量，結果表明下6(TC條件下實施例4組的含量下降平均值小于3%，實施例4'含量下降平均值大于70%;8(TC條件下實施例4組的含量下降平均值小于8%，實施例4'組含量下降平均值大于80%。2.2光照實驗將實施例4和施例4'各一組，分別密封無色玻璃瓶中，光照射10d(強度30001x)，每隔一定時間取樣測定含量，10d時實施例4組的含量下降平均值小于3%，實施例4'組含量下降平均值大于70%。2.3空氣接觸實驗將實施例4和實施例4'各兩組分別置上面具有l(wèi)mm2孔棕色玻璃瓶中，于2(TC恒溫干燥箱中放置10d，取樣測定含量，結果表明下此條件下實施例4組的含量下降平均值小于1%，實施例4'含量下降平均值大于20%。1權利要求一種用于制備治療哺乳動物眼部炎癥的藥物的組合物，由作為活性成分的一種維生素C或其衍生物、一種糖皮質激素、環(huán)糊精、一種或幾種藥學上可接受的可作用于眼部的藥用輔料共同組成，所述糖皮質激素和/或維生素C衍生物為環(huán)糊精所包合。2.如權利要求l中任一所述的藥物組合物，其特征是維生素C衍生物為維生素C的酯、酯鹽、醚或糖基化物。3.如權利要求l-2中任一所述的藥物組合物，其特征是環(huán)糊精為a環(huán)糊精及其衍生物，P環(huán)糊精及其衍生物，Y環(huán)糊精及其衍生物。4.如權利要求1-3中任一所述的藥物組合物，其特征是環(huán)糊精優(yōu)選更優(yōu)選2-羥丙基P環(huán)糊精，二羥基P環(huán)糊精，羥乙基13環(huán)糊精，3-羥丙基13環(huán)糊精。5.如權利要求1-4中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的糖皮質激素為可的松、氟米龍、地塞米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍(Rimexolone)、氯替潑諾、布地奈德、環(huán)索奈德、阿氯米松、阿爾孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羥米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟可龍、氟培龍醋酸酯、氟潑尼定醋酸酯、氟潑尼松龍、氟氫縮松、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯、鹵米松、鹵潑尼松醋酸酯、氫可他酯、甲羥松、甲潑尼松、甲波尼松龍、莫米松、帕拉米松、潑尼卡酉旨、波尼立定、曲安西龍、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、馬潑尼酮、替可的松、曲安西龍中的一種化合物或其酯或其鹽。6.如權利要求1-5所述的藥物組合物，其特征是所述的維生素C或其衍生物與糖皮質激素重量比為0.05至2:1。7.如權利要求l-6所述的藥物組合物，其特征是所述的糖皮質激素為藥物組合物的0.001%2%，維生素C或其衍生物的用量為藥物組合物的0.001%0.5%。8.如權利要求l-7所述的藥物組合物，其特征是所述的糖皮質激素為藥物組合物的0.01%1.5X，維生素C或其衍生物與糖皮質激素的重量比為0.1至1:1。9.如權利要求l-8所述的藥物組合物，其特征是所述的活性成分還可以含有抗生素或喹諾酮類抗菌藥。10.如權利要求l-9任一所述的藥物組合物，其特征是所述的組合物可以制成滴眼劑、洗眼劑、眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑、眼膜劑、眼丸劑中的一種。全文摘要一種眼部抗炎的環(huán)糊精包合藥物組合物，由作為活性成分的一種維生素C或其衍生物、一種糖皮質激素、環(huán)糊精、一種或幾種藥學上可接受的可作用于眼部的藥用輔料共同組成，所述糖皮質激素和/或維生素C衍生物為環(huán)糊精所包合。文檔編號A61P27/00GK101757621SQ20081015360公開日2010年6月30日申請日期2008年11月28日優(yōu)先權日2008年11月28日發(fā)明者孫亮,趙琳,陳松申請人:天津金耀集團有限公司