專利名稱：：采用環(huán)糊精包合布地奈德的鼻用藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含有皮質激素包合物的鼻用藥物藥物組合物。
背景技術：
：變應性鼻炎(allergicrhintis)又稱過敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的變應性疾病，并可引起多種并發(fā)癥。變應性鼻炎可發(fā)生于任何年齡，男女均有，易見于年輕人，主要原因有(—)吸入性變應原如室內、外塵埃、塵螨、真菌、動物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性發(fā)作；植物花粉引起者多為季節(jié)性發(fā)作。(二)食物性變應原如魚蝦、雞蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特別是某些藥品，如磺胺類藥物、奎寧、抗生素等均可致病。(三)接觸物如化妝品、汽油、油漆、酒精等。其他可能是某些細菌及其毒素，物理因素(如冷熱變化，溫度不調)，內分泌失調或體液酸堿平衡失調等病因均可致病。也可由于多種因素同時或先后存在而致病。對變應性鼻炎的藥物治療，現(xiàn)有技術主要采用抗組胺藥、抗膽堿藥、減充血劑、肥大細胞膜穩(wěn)定劑、糖皮質激素、白三烯拮抗劑等幾類藥物治療，而在2001年由世界各國專家制定了過敏性鼻炎及其對哮喘的影響(allergicrhinitisanditsimpactonasthma.ARIA)指南，并成為世界衛(wèi)生組織(WHO))創(chuàng)議的一部分，在ARIA指南中指出，皮質類固醇是治療變應性鼻炎最有效的藥物，適用于從中重度間歇性到中重度持續(xù)性的所有程度的變應性鼻炎的治療。布地奈德(Budesonide，CAS:51333-22-3)是一種局部作用糖皮質類固醇激素制劑，現(xiàn)有的用于治療變應性鼻炎的制劑為O.1%(w/v)的布地奈德水混懸液(商品名，普米克令舒)作為水混懸液的"普米克令舒"鼻噴劑在使用是會不可避免的經鼻咽管流至咽部而產生異味感，影響使用中的順應性，作為一種經常用量治療兒童疾病的藥物，順應性往往決定了治療的成敗，因此，普米克令舒噴劑的異味感成為了布地奈德廣泛用于治療變應性鼻咽的障礙。用于治療變應性鼻炎的抗組胺藥.實質上為組胺受體拮抗劑。組胺有兩種不同的受體H1和H2，后者主要與內臟平滑肌有關，；而前者主要與皮膚、粘膜有關，一般在治療變應性鼻炎中所指抗組胺藥即屬于這一類，通稱HI受體拮抗劑。中國專利申請97195225.6公開了一種含鼻內皮質類固醇和抗組胺劑的鼻噴霧劑，給申請說明書中認為鼻內皮質類固醇和抗組胺劑的組合能將迅速起效并持續(xù)作用，并且降低抗組胺劑需要的劑量，從而減少了潛在的減少了如瞌睡等副作用，然而，該申請并未公開任何證明上述作用的具體藥理學實驗數(shù)據(jù)，并且我們通過實驗發(fā)現(xiàn)該申請公開的鼻用藥物組合物的穩(wěn)定性較差，不能滿足現(xiàn)行藥典中對穩(wěn)定性的要求。中國專利申請03819170公開了一種鹽酸氮卓斯汀與糖皮質激素的復方制劑，公開了將鹽酸氮卓斯汀與糖皮質激素復方制成鼻噴劑、氣霧劑、粉霧劑等劑型，對于其中的經過我們實驗發(fā)現(xiàn)，該申請中公開的鼻噴劑穩(wěn)定性較差，不能滿足現(xiàn)行藥典中對穩(wěn)定性的要求。
發(fā)明內容我們通過實驗驚奇的發(fā)現(xiàn)通過環(huán)糊精和/或其衍生物所包合布地奈德和/或HI受體拮抗劑可以使該制劑在鼻內潴留時間延長，減少鼻腔粘液纖毛傳輸系充對藥物的運送，從而增加藥物在鼻內粘膜的吸收，減少藥物被胃腸道吞咽的比例，提高了藥物在鼻內粘膜的生物利用度，同時還能減少藥物的剌激性，較好的避免鼻纖毛運動快速將藥物推向咽后壁，使患者30秒鐘內嘗到藥物的特殊滋味，增加患者尤其是兒童患者的順受性。同時通過這種制劑也可以提高制劑的穩(wěn)定性。為克服現(xiàn)有技術中的缺點，我們提供了含有布地奈德和一種或幾種藥學上可接受的輔料的鼻用藥物組合物，其特征的在于，所述藥物組合物中作為活性成分的布地奈德為環(huán)糊精和/或其衍生物所包合。所述的環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物包括但不僅限于13_環(huán)糊精，2-羥丙基_|3_環(huán)糊精(CAS:128446-35-5)，2-羥乙基-P-環(huán)糊精(CAS:98513-20-3)，3-羥丙基-P-環(huán)糊精、2，6-0-二甲基-13-環(huán)糊精(DM-13-CD，二甲基-13-環(huán)糊精)、2-0-甲基-P-環(huán)糊精(簡稱甲基-P-環(huán)糊精)、部分甲基化環(huán)糊精(partlymethylatedP-cyclodextrin)、隨意甲基化-P-環(huán)糊精(Randomlymethlated-e-Cyclodextrin，RM-P-CD);優(yōu)選2，6-0-二甲基_P_環(huán)糊精(DM-13-CD，二甲基-13-環(huán)糊精)、2-0-甲基-13-環(huán)糊精(簡稱甲基-13-環(huán)糊精)、部分甲基化環(huán)糊精、隨意甲基化_環(huán)糊精中的一種或幾種。所述的含有布地奈德包合物的藥物組合物還可以含有作為第二種活性成分的Hl受體拮抗劑。本發(fā)明所述的鼻用藥物組合物中的布地奈德被環(huán)糊精所包合的工藝為將P-環(huán)糊精或其衍生物、布地奈德加入含水或不含水的極性有機溶劑中，使其溶清，加入或不加入稀釋水，蒸出有機溶劑，得到布地奈德環(huán)糊精包合物或其水溶液。優(yōu)選制備成環(huán)糊精包合物的水溶液。上述工藝中，所述的布地奈德和環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為l:120，優(yōu)選為i:2io;布地奈德與水的重量比為i:220，優(yōu)選為i:5io，布地奈德受體拮抗劑與有機溶劑的重量比為i:330，優(yōu)選為i:515。所述的環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物包括但不僅限于13-環(huán)糊精及其衍生物，更優(yōu)選e-環(huán)糊精，2-羥丙基-!3-環(huán)糊精(CAS:128446-35-5)，二甲基-P-環(huán)糊精(CAS:128446-35-5)，2-羥乙基-P-環(huán)糊精(CAS:98513-20-3)，3-羥丙基-P-環(huán)糊精中的一種或幾種；最優(yōu)選2-羥丙基-13_環(huán)糊精，2_羥乙基-13_環(huán)糊精中的一種或幾種。本發(fā)明所述極性有機溶劑可選六個碳以內的醇、酮、醚、有機胺或它們類似物中的一種或幾種；優(yōu)選乙醇，丙酮，四氫呋喃，二甲基甲酰胺中的一種或幾種；最優(yōu)選乙醇和丙酮。該有機溶劑的水分要求不高，以配制過程能夠溶解環(huán)糊精衍生物和皮質激素為準。比如可以選用80%_96%的乙醇水溶液，一般的藥用乙醇(94%-96%)均可以使用；比如水分不超過10%的丙酮，都可以使用。配制過程加入的稀釋水，可以在蒸除有機溶劑前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀釋水加入的方法分為濃縮蒸除前加一次，濃縮蒸除過程中4再加兩次；或者在濃縮蒸除過程分三次加入。配制過程溫度要求不嚴格，0-5(TC下都可以，一般室溫下20-25。C最好。稀釋水為蒸餾水、無菌水、去離子水、注射用水；優(yōu)選無菌水、注射用水；更優(yōu)選注射用水。如果使用含水的有機溶媒，在其含水量足夠整個配制過程使用的情況下，可以不用加入稀釋水，或者只加入少量的稀釋水。本發(fā)明提供的布地奈德包合物或其水溶液的穩(wěn)定性較好，含量穩(wěn)定，布地奈德包合物水溶性很好，濃度可以根據(jù)配制工藝過程中加入水量來控制，可以控制在含布地奈德包合物1%到15%(W/V)，方便于下一步的使用。本發(fā)明提供的鼻用藥用組合物含有的可藥用的輔料可以包括但不僅限于pH調節(jié)劑、載體、滲透壓調節(jié)劑，粘度調節(jié)劑、、助懸劑、抗氧化劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、抑菌防腐劑等所有適用于局部經鼻給藥的藥用輔料中的一種或幾種。所述的載體可以包括但不僅限于水、丙二醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、液體石蠟、植物油、凡士林、羊毛脂、交聯(lián)聚丙烯酸樹脂中的一種或幾種。所述的pH調節(jié)劑可以舉出但不僅限于磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇等。所述的助懸劑可以包括但不僅限于、糖精、抗壞血酸、環(huán)己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐中的一種或幾種。所述的抗氧化劑可以包括但不僅限于丁基化羥基甲苯、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類如膽固醇、膽固醇酯。所述的滲透壓調節(jié)劑以包括但不僅限于滲透壓調節(jié)劑可以舉出但不僅限于甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇一種或幾種等。所述粘度調節(jié)劑可以舉出但不僅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一種或幾種，如前所述的交聯(lián)聚丙烯酸樹脂、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、也可作為粘度調節(jié)劑。所述穩(wěn)定劑可包括但不僅限于乙二胺四乙酸及其堿金屬鹽類，優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。所述的表面活性劑可以舉出但不僅限于吐溫-80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇_硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其類似物中的一種或幾種。所述的抑菌防腐劑可以包括但不僅限于、苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。所述可藥用的輔料中的丙二醇、甘油還可以用其他醇類代替，可用的醇類可以包括但不僅限于其他醇類和二醇類，例如鏈烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。當本發(fā)明所述鼻用藥物組合物制成凝膠劑時，所述的載體含有水和交聯(lián)丙烯酸樹脂，所使用的交聯(lián)聚丙烯酸樹脂優(yōu)選為卡波姆樹脂，特別優(yōu)選為卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量為藥物組合物重量的0.1%1%，優(yōu)選0.2%至0.5%。水的總用量為藥物組合物重量的90%至99%。本發(fā)明所述各種藥物組合物的非活性藥用輔料的用量按照現(xiàn)有技術中鼻用凝膠劑、鼻噴劑、滴鼻劑的常規(guī)的用量與比例確定。本發(fā)明所述各種藥物組合物都是等滲的，pH優(yōu)選47。所述的Hl受體拮抗劑包括但不僅限于氯苯那敏、羥嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奧洛他定、左西替立嗪及其可藥用的鹽、酯、光學異構體中的一種或幾種。優(yōu)選氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奧洛他定、氯雷他定、地氯雷他定及其可藥用鹽、酯、光學異構體中的一種或幾種。所述的H1受體拮抗劑可以采用溶解于溶劑中，也可以制成混懸液，還可以按照前述制備布地奈德包合物的方法制備e-環(huán)糊精或其衍生物的包合物。當制成混懸液時，所述的Hl受體拮抗劑優(yōu)選粉碎成10100iim的微粉。本發(fā)明所述各種藥物組合物中布地奈德的含量為0.02%0.2%(w/v)，優(yōu)選0.05%0.1%(w/v)。Hl受體拮抗劑的含量為0.02%1%(w/v)，優(yōu)選0.1%0.5%(w/v)所述重量體積比w/v為mg/ml。本發(fā)明所述的鼻用藥物組合物制成鼻用制劑時，可以采用公知的給藥形式、如噴霧、吸入或其他鼻內給藥形式，當噴霧給藥時，可以使用公知的適用于鼻部給藥的定量噴霧器。本發(fā)明還公開了所述的鼻用藥物組合物在制備治療人或哺乳動物變應性鼻炎藥物中的應用。本發(fā)明所述的藥物組合物在治療人類變應性鼻炎時，所用的藥物組合物的日用量為O.lglg;相應的，所用的布地奈德的日劑量20iig至500iig，優(yōu)選為50iig至200iig，每日可以使用28齊U。具體的劑量可以按照病情不同由普通技術人員決定。本發(fā)明所述的組合物，可以制成滴鼻液、噴鼻劑、鼻用凝膠劑、鼻用噴霧凝膠劑。鼻用膜劑等適用于局部鼻內給藥的劑型。優(yōu)選滴鼻液、噴鼻劑、鼻用凝膠劑，特別優(yōu)選鼻用噴霧凝膠劑、和鼻用凝膠劑。本發(fā)明所述的藥物組合物制成鼻用噴霧劑或鼻用噴霧凝膠劑時，可以采用公知的噴霧劑給藥形式，使用公知的適用于鼻部給藥的定量噴霧器，每次噴霧的用量為30iiL至150iiL。本發(fā)明所述的藥物組合物制成的滴鼻液時，每次用量為30iiL至150iiL。除了變應性鼻炎，所述的藥物組合物也可以用于制備治療其他鼻腔內部炎癥如急慢性鼻竇炎及鼻息肉的藥物，還可以用于制備鼻息肉手術后的治療藥物。甚至還可以作為滴耳劑使用，治療中耳或內耳炎癥。通過對比實施例1中的穩(wěn)定性實驗可以看出，與現(xiàn)有技術相比，采用本發(fā)明所述的藥物組合物，由于采用了環(huán)糊精包合物技術將布地奈德等活性成分包合，使得組合物的穩(wěn)定性有了顯著的提高。另外，通過對比實施例2可以看出，與現(xiàn)有的水混懸液制劑相比，包合物技術的使用，使得相應的藥物組合物在治療豚鼠的變應性鼻炎是具有更好的效果，同時通過對比實施例2的藥理實驗也可以看出，當在所述的藥物組合物中加入作為第二種活性成分的HI受體拮抗劑，由于HI受體拮抗劑能夠迅速起效，使得具有第二種活性成分的藥物組合物，既能夠迅速起效，又能夠持續(xù)作用時間較長。與單用布地奈德或H1受體拮抗劑相比，顯著提高了療效，說明按照本發(fā)明的技術方案制成的布地奈德與HI受體拮抗劑在治療變應性鼻炎時能夠產生顯著的協(xié)同治療效果。并且，特別的，從對比實施例3中可以看出采用本發(fā)明實施例包合技術的藥物組合物，與僅采用水混懸液或水溶液制劑形式的藥物組合物相比，由于包合技術使得藥物在鼻腔內作用時間增加，更加提高了的療效。另外由于環(huán)糊精包合物技術的采用，使得制成的制劑沒有現(xiàn)有制劑的異味感和異物感，具有了更好的順應性。具體實施例方式所有實施例中使用的卡波姆934均購自北京市海淀會友精細化工廠，所制得的鼻噴劑使用江蘇雪豹噴霧罐業(yè)有限公司生產的鼻噴劑噴頭，本發(fā)明所有實施例配制的組合物均為100ml。所制得的各種藥物組合物均需滅菌。當活性成分制成混懸液時，粉碎成10100iim的微粉。實施例1室溫下將3-羥丙基|3環(huán)糊精2g溶于95X乙醇15ml中，加入0.2g布地奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入8ml的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除乙醇，得到布地奈德/3-羥丙基13環(huán)糊精包合物水溶液，備用。實施例240士2。C下將2-羥丙基-|3-環(huán)糊精2g溶于20ml丙酮中，加入0.5g布地奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入3mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，濃縮過程分兩次加入4ml注射用水，除盡丙酮，得到醋酸地塞米松地塞米松/2-羥丙基_P_環(huán)糊精包合水溶液，備用。實施例3室溫下將2-羥乙基-13_環(huán)糊精7g溶于20ml無水乙醇中，加入0.5g布地奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，攪拌5分鐘，減壓濃縮，濃縮過程分三次加入3.5ml注射用水，蒸除乙醇，得到布地奈德/2-羥乙基-13-環(huán)糊精包合水溶液，備用。實施例4-1室溫下將二甲基-P-環(huán)糊精4g溶于10ml丙酮中，加入O.lg布地奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到布地奈德/二甲基_P_環(huán)糊精包合水溶液，備用。實施例4-2室溫下將部分甲基化_13_環(huán)糊精3.5g溶于10ml丙酮中，加入0.lg環(huán)索奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到布地奈德/部分甲基化_P_環(huán)糊精包合水溶液，備用。實施例4-3室溫下將隨意甲基化-e-環(huán)糊精3g溶于10ml丙酮中，加入0.2g布地奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到布地奈德/隨機甲基化_P_環(huán)糊精包合水溶液，備用。實施例4-4室溫下將甲基-!3-環(huán)糊精3g溶于10ml丙酮中，加入0.15g布地奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到布地奈德/甲基-P-環(huán)糊精包合水溶液，備用。實施例5鹽酸左西替立嗪環(huán)糊精包合物的制備|3-環(huán)糊精2.5g加適量蒸餾水于6(TC攪拌至其全部溶解，加入0.5g鹽酸左西替立嗪，繼續(xù)攪拌30min后倒入蒸發(fā)皿中，于9(TC水浴蒸干，干燥器中干燥，研細即得鹽酸左西替立嗪/P_環(huán)糊精包合物，備用。實施例6、地氯雷他定環(huán)糊精包合水溶液的制備室溫下將2-羥丙基-13-環(huán)糊精4g溶于80%乙醇25ml中，加入0.2g地氯替他定，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到地氯替他定/2_羥丙基-13-環(huán)糊精包合水溶液，備用。實施例7、鹽酸左卡巴斯汀環(huán)糊精包合水溶液的制備室溫下將2-羥乙基-13-環(huán)糊精5g溶于90%乙醇20ml中，加入0.5g鹽酸左卡巴斯汀，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入15mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除溶媒，得到鹽酸左卡巴斯汀/2-羥乙基-13-環(huán)糊精包合水溶液，備用。實施例8實施例2配制布地奈德包合物水溶液實施例7配制的鹽酸左旋卡巴斯汀包合物水溶液羧甲基纖維素鈉檸檬酸O.2g檸檬酸鈉0.28g尼泊金甲酯其余為注射用水操作方法取出處方量的羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、氯化鈉加入20ml純化水中攪勻過濾，將處方量的尼泊金甲酯加入50ml純化水中，加熱至7(TC至全溶，放冷后將兩份溶液加入處方量的布地奈德包合物水溶液和左旋卡巴斯汀包合物水溶液，加純化水至100ml，攪勻分裝，裝好噴頭即得鼻噴劑。實施例9實施例3配制布地奈德包合物水溶液鹽酸氮卓斯汀50mg卡波姆934檸檬酸0.2g檸檬酸鈉0.28g苯扎氯銨其余為注射用水取處方量的卡波姆934，加入10ml注射用水溶脹，另取處方量的苯扎氯銨溶于50ml注射用水中，過濾，加入處方量的布地奈德包合物水溶液和鹽酸氮卓斯汀和溶脹后的卡波姆934，用lmol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至5.5至6.0，在再加入氯化鈉至等滲，攪勻即得。實施例10含布地奈德50mg含左旋卡巴斯汀50mg0.氯化鈉0.lg含布地奈德20mg0.氯化鈉至等滲0.lg實施例1配制的布地奈德包合物水溶液實施例6配制的地氯雷他包合物水溶液含布地奈德200mg含地氯雷他定0.lg羥丙基甲基纖維素0.2g丙三醇5ml尼泊金甲酯30mg氯化鈉至等滲其余為注射用水取處方量的羥丙基甲基纖維素，氯化鈉加20ml純化水中攪勻過濾，將處方量的尼泊金甲酯、加入50ml純化水中，加熱至7(TC至全溶，放冷將兩份溶液混合加入處方量的布地奈德，攪勻，將pH值調至5.5至6.O，加入剩余的注射用水，攪勻后分裝，裝好噴頭即得鼻噴劑。實施例11實施例4配制的布地奈德包合物水溶液含布地奈德20mg將卡波姆用量改為O.2g，其他配方與實施例9相同，按照實施例9的方法配制得到鼻用凝膠劑。實施例12實施例3配制的布地奈德包合物水溶液含布地奈德50mg實施例6配制的鹽酸左西替立嗪包合物水溶液含鹽酸左西替立嗪O.5g將卡波姆改為卡波姆940，用量改為0.lg，其他配方與實施例9相同，按照實施例9的方法配制得到鼻用凝膠劑。實施例13實施例3配制的布地奈德包合物水溶液含布地奈德50mg實施例5配制的鹽酸左卡巴斯汀包合物水溶液含鹽酸左卡巴斯汀20mg將卡波姆用量改為O.8g，其他配方與實施例9相同，按照實施例9的方法配制得到鼻用凝膠劑。對比實施例1穩(wěn)定性對比實驗實驗藥品按實施例813制得的藥物組合物分為實驗組A-F，其中鼻噴劑按10ml/瓶分裝，凝膠劑采用鋁塑復合管10g/管分裝。對照藥品按照實施例813的配方，分為對照組A-F，將實施例中的包合物水溶液替換為水溶液或水混懸液，其中不溶于水的活性成分粉碎成D9。3050iim的微粉，其中鼻噴劑按10m1/瓶分裝，凝膠劑采用鋁塑復合管10g/管分裝。實驗方法，每組取10支(瓶)，按照中國藥典2000版附錄198頁規(guī)定的藥物穩(wěn)定性試驗指導原則穩(wěn)定性加速試驗，即在相對濕度75%±5%，溫度40士2t:條件下放置6個月，分別在1、2、3、6個月末取樣一次，以開始實驗時的每批樣品的平均含量為100%，測樣品的有效成分相對含量，數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗。實驗結果如下表(n=lO，(x士s))9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>通過穩(wěn)定性對比可要看出，在穩(wěn)定性實驗結束時，實驗組的有效成分相對含量比相應的對照組有顯著提高(P<0.05)，由此說明采用本發(fā)明技術方案制得的鼻用藥物組合物，比現(xiàn)有技術中的常規(guī)的溶液、水混懸的鼻用制劑能夠提供更好的穩(wěn)定性，從而更利于制藥工業(yè)上的應用。對比實施例2藥理實驗通過本實驗實施例證明本發(fā)明技術方案所得的藥物組合物與作為對比的普米克令舒鼻噴劑對OVA致敏的豚鼠變應性鼻炎治療效果對比。實驗動物成年豚鼠90只，體重500士50g，雌雄不限，隨機分為9組，每組10只。實驗藥物雞卵白蛋白(OVA，美國Sigma公司，V級)、組胺(美國Sigma公司)。佐劑氫氧化鋁的制備根據(jù)反應式(AlCl+NaOH(OH)+NaCl)進行制備。反應產物經過反復混勻、水分抽吸和洗滌可得到新鮮配制膠溶狀態(tài)的氫氧化鋁佐劑。4%利多卡因(自行配制)。造模按照中國文獻卵白蛋白經鼻致敏建立變應性鼻炎動物模型，吳港生等，中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志2005年3月第40巻第3期，176180;公開的致敏、激發(fā)方法分別陽性對照組、各個實驗組對進行造模。，同時對陰性對照組，噴入同樣量的生理鹽水作為對照。分組與給藥分組給藥陰性對照組造模時采用生理鹽水陽性對照組造模成功后，用生理鹽水鼻噴實驗組Al實施例8制得藥物組合物(布地奈德0.05%w/v，鹽酸左卡巴斯汀0.05%w/v)實驗組A2對比實施例1中對照組A所采用的藥物組合物，活性成分含量與實施例A1中所用藥物組合物相同。實驗組Bl按實施例9配方和工藝制得的藥物組合物(將布地奈德含量改為0.05%w/v、鹽酸氮卓斯汀0.05%w/v)實驗組B2對比實施例1中對照組B所采用的藥物組合物(將布地奈德含量改為0.05%w/v、鹽酸氮卓斯汀0.05%w/v)實驗組C將實施例4-1制得的布地奈德包合物水溶液按照實施例8的工藝和配方制備成(布地奈德含量為0.05%w/v)實驗組D市售"普米克令舒"鼻噴劑(布地奈德O.1%w/v，用生理鹽水稀釋至O.05%)實驗組E市售鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑(0.1%w/v，必要時用生理鹽水稀釋)實驗方法造模后二天，實驗各組按5iig/kg劑量(以布地奈德計，但D組以鹽酸氮卓斯汀計)給藥，在第一次給藥時，記錄給藥前、給藥后10min、20min、30min時豚鼠的呼吸頻率，陽性對照組用生理鹽水代替，在給藥的第1、3、5天，除陰性對照組外，其余各組鼻腔內用1%的OVA溶液20i！LX2攻擊(每鼻孔一次)，陰性對照組用生理鹽水代替。分別記錄攻擊后30min內動物搔鼻、打噴嚏次數(shù)，攻擊后30min，將2mmX30mm濾紙條放入鼻腔內，其中一端于鼻腔外固定，留置5min，取出后準確稱量鼻腔分泌物量。在第5天給藥后將受試動物處死，保留面顱，置入1%福爾馬林液中固定7(1后用5%的硝酸脫鈣，常規(guī)制備組織切片，于光鏡下觀察。根據(jù)鼻粘膜水腫、充血、炎癥細胞浸潤程度及嗜酸性粒細胞數(shù)量等按炎癥程度評分(評分標準0:陰性，無上述陽性病理特征；1:輕度，組織水腫不明顯，炎細胞及嗜酸細胞少；2:中度，組織水腫明顯，炎細胞及嗜酸細胞量中等；3:重度，組織水腫嚴重，血管高度擴張，炎細胞及嗜酸細胞量多)。數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗。實驗結果1.1對豚鼠鼻腔分泌物量的影響見表1:表l不同藥物的對豚鼠鼻腔分泌物量的影響(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從表1中可以看出與陽性對照組相比，各個實驗組的不同日測定的鼻腔分泌物量均具有顯著性(P<0.01)，A1、A2、B1、B2各組不同日測定的鼻腔分泌物量與E、D兩組組相應日測定鼻腔分泌物相比也具有顯著性(P<0.05)。說明按照本發(fā)明的技術方案制成的布地奈德與HI受體拮抗劑在治療變應性鼻炎時能夠產生顯著的協(xié)同治療效果。并且特別的，從表中數(shù)據(jù)可以看出采用本發(fā)明實施例包合技術的藥物組合物，與僅采用水混懸液或水溶液制劑形式的藥物組合物相比，治療效果更好。此外，即使是僅僅采用布地奈德環(huán)糊精包合物的實施例C，與相同劑量的實施例D相比，在降低豚鼠分泌物的效果上也更好。1.2對豚鼠打噴嚏次數(shù)的影響表2不同藥物的對豚鼠打噴嚏次數(shù)的影響(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從表2中可以看出，與陽性對照組相比，各個實驗組的不同日測定的鼻腔分泌物量均具有顯著性(P<0.01)，Al、A2、Bl、B2各組不同日測定的打噴嚏次數(shù)與D、E兩組組相應日測定打噴嚏次數(shù)相比也具有顯著性(P<0.05)。此外，即使是僅僅采用布地奈德環(huán)糊精包合物的實施例C，與相同劑量的實施例D相比，在降低豚鼠打噴嚏次數(shù)的效果上也更好。1.3對豚鼠搔鼻次數(shù)的影響表3不同藥物的對豚鼠搔鼻次數(shù)的影響(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從表3中可以看出，與陽性對照組相比，各個實驗組的不同日測定的搔鼻次數(shù)均具有顯著性(P<0.01)，A1、A2、B1、B2各組不同日測定的打噴嚏次數(shù)與D、E兩組組相應日測定打噴嚏次數(shù)相比也具有顯著性(P<0.05).此外，即使是僅僅采用布地奈德環(huán)糊精包合物的實施例C，與相同劑量的實施例D相比，在降低豚鼠打噴嚏次數(shù)的效果上也更好。1.4對豚鼠鼻組織學的影響表4不同藥物的對豚鼠搔鼻組織學的影響(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從表4中可以看出，與陽性對照組相比，各個實驗組的鼻組織學評分相比均具有顯著性(P<0.05)1.5第一次給藥時，豚鼠呼吸頻率變化表5不同藥物的豚鼠呼吸頻率的影響(x土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由于豚鼠只能用鼻呼吸，因此呼吸頻率的下降可以表明豚鼠的鼻塞程度，從表5中可以看出，與陽性對照組相比，各個實驗組A1、A2、Bl、B2中豚鼠的呼吸頻率在給藥后各個測量時點均有所上升，而實驗組D則在給藥30min后呼吸頻率才開始上升，實驗組E雖然給藥lOmin后呼吸頻率有所上升，但效果并不明顯，而且隨后呼吸頻率有所下降。此外此外，即使是僅僅采用布地奈德環(huán)糊精包合物的實施例C，與相同劑量的實施例D相比，在提高豚鼠呼吸頻率的效果上也有更好的效果。對比實施例3滯留時間實驗通過本實驗實施例證明本發(fā)明技術方案所得的含有環(huán)糊精的藥物組合物與作為對比的普米克令舒鼻噴劑在鼻腔滯留時間的效果對比。實驗動物成年豚鼠40只，體重500±50g，雌雄不限，分為4組，每組10只。分組與給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實驗方法實驗前將40只豚鼠隨機平均分成5組，實驗各組按5i！g/kg劑量(以布地奈德計，但E組以鹽酸氮卓斯汀計)給對大鼠單側鼻孔給藥，給藥后1小時，將受試動物處死，用乙醇沖洗大鼠的鼻腔，測定布地奈德、鹽酸氮卓斯汀在鼻腔內的殘留量，將殘留量除以使用劑量就得到藥品在鼻腔內的殘留比例。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權利要求一種含有布地奈德和一種或幾種藥學上可接受的輔料的鼻用藥物組合物，其特征的在于，所述藥物組合物中作為活性成分的布地奈德被環(huán)糊精和/或其衍生物所包合。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述的含有布地奈德包合物的藥物組合物還可以含有作為第二種活性成分的HI受體拮抗劑。3.如權利要求1或2所述所述的鼻用藥物組合物，其特征是所述的環(huán)糊精和/或其衍生物為P-環(huán)糊精，2-羥丙基-13-環(huán)糊精，2-羥乙基-13-環(huán)糊精，3-羥丙基-13-環(huán)糊精、2，6-0-二甲基-|3-環(huán)糊、2-0-甲基-e-環(huán)糊精、部分甲基化環(huán)糊精、隨意甲基化-!3-環(huán)糊精中的一種或幾種。4.如權利要求1或2所述的藥物組合物中布地奈德被環(huán)糊精所包合的工藝為將環(huán)糊精和/或其衍生物、布地奈德加入含水或不含水的極性有機溶劑中，使其溶清，加入或不加入稀釋水，蒸出有機溶劑，得到布地奈德環(huán)糊精包合物或其水溶液。5.如權利要求4所述的合成工藝，其特征是所述的布地奈德和環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為l:120，布地奈德與水的重量比為1:220，布地奈德受體拮抗劑與有機溶劑的重量比為1:330。6.如權利要求4或5所述的合成工藝，其特征是所合成的布地奈德包合物水溶液，含布地奈德包合物1%15%(w/w)。7.如權利要求1至4任一所述的鼻用藥物組合物，其特征含有的可藥用的輔料可以包括但不僅限于pH調節(jié)劑、載體、滲透壓調節(jié)劑，粘度調節(jié)劑、、助懸劑、抗氧化劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、抑菌防腐劑等所有適用于局部經鼻給藥的藥用輔料中的一種或幾種。8.如權利要求1至3和7中任一所述的鼻用藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物可以制成滴鼻劑、鼻用膏劑、鼻噴霧劑、鼻用凝膠劑、鼻用膜劑、鼻用噴霧凝膠劑及其他適用于鼻腔內部給藥的劑型。9.如權利要求8所述的鼻用藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物制成為鼻用凝膠劑時所述的載體含有水和交聯(lián)丙烯酸樹脂，所使用的交聯(lián)聚丙烯酸樹脂優(yōu)選為卡波姆樹脂，用量為藥物組合物重量的0.1%1%，水的總用量為藥物組合物重量的90%至99%。10.如權利要求1至2或7至9中任一所述的鼻用藥物組合物，布地奈德的含量為0.02%0.2%(w/v)Hl受體拮抗劑的含量為0.02%1%(w/v)。全文摘要采用環(huán)糊精包合布地奈德的鼻用藥物組合物。含有布地奈德和一種或幾種藥學上可接受的輔料的鼻用藥物組合物，其特征的在于，所述藥物組合物中作為活性成分的布地奈德為環(huán)糊精和/或其衍生物所包合。所述的藥物組合物用于治療人或哺乳動物變應性鼻炎。文檔編號A61P37/08GK101757638SQ20081015360公開日2010年6月30日申請日期2008年11月28日優(yōu)先權日2008年11月28日發(fā)明者孫亮,趙琳,陳松申請人:天津金耀集團有限公司