本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種維帕他韋新晶型，具體地涉及一種維帕他韋與糖精的共晶化合物。
背景技術(shù)：
：維帕他韋(Velpatasvir，VLP，式II)是Gilead開發(fā)的丙肝治療藥物，已于2016年6月被FDA批準(zhǔn)上市，EMA也已于2016年7月批準(zhǔn)該藥。通過和索非布韋(Sofosbuvir，SOF)聯(lián)用，該組合療法可以在短至8周的時間里治愈所有已知基因型(1-6)HCV患者，同時無需注射干擾素或聯(lián)合利巴韋林(Ribavirin)。由于分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，維帕他韋的結(jié)晶性較差。目前，Gilead公司的專利US20150361085A1申請保護(hù)了維帕他韋的通道溶劑化物、鹽酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、和酒石酸鹽。但是這些晶型的穩(wěn)定性、純化效果、吸濕性和工藝穩(wěn)定性不夠完善，不能很好地滿足實際應(yīng)用需求。因此，本領(lǐng)域急需開發(fā)一種新的維帕他韋晶型，以進(jìn)一步改善維帕他韋的結(jié)晶性、穩(wěn)定性、吸濕性和工藝穩(wěn)定性，從而推進(jìn)其生產(chǎn)和應(yīng)用。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種新的維帕他韋和糖精的共晶，以進(jìn)一步改善維帕他韋的結(jié)晶性、穩(wěn)定性和理化性質(zhì)，從而推進(jìn)其生產(chǎn)和應(yīng)用。本發(fā)明第一方面，提供一種式I所示化合物，所述化合物由維帕他韋與糖精形成，在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物為晶型或無定形物。在另一優(yōu)選例中，采用HPLC測定，所述式I化合物的純度≥99.0％(峰面積歸一化法)，較佳地≥99.2％(峰面積歸一化法)，更佳地≥99.5％(峰面積歸一化法)。本發(fā)明第二方面，提供一種制備如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物的方法，包括步驟：(1)將式II化合物與糖精反應(yīng)，生成式I化合物：在另一優(yōu)選例中，所述式II化合物與糖精的摩爾比為1:1.5-1:2.5，較佳地為1：1.8-1：2.2。在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟(2)：在惰性溶劑中，對步驟(1)得到的式I化合物進(jìn)行析晶處理，得到式I化合物的晶體，其中，所述惰性溶劑選自下組：乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、水、或其組合。本發(fā)明第三方面，提供一種如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物的晶型，所述晶型為晶型A，所述晶型A的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：3.5°±0.2°、5.3°±0.2°、5.8°±0.2°、7.2°±0.2°、10.7°±0.2°或16.3°±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述晶型A的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：3.5°±0.2°、5.3°±0.2°、5.8°±0.2°、7.2°±0.2°、10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、11.7°±0.2°或16.3°±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述晶型A的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：3.5°±0.2°、5.3°±0.2°、5.8°±0.2°、7.2°±0.2°、8.0±0.2°、9.57±0.2°、10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、11.7°±0.2°或16.3°±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述晶型A具有選自下組的一個或多個特征：(1)所述晶型A的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征；(2)所述晶型A的差示掃描量熱法分析圖譜的起始溫度(onset)為165.8±3℃，和/或峰值溫度(peak)為174.1±3℃；(3)所述晶型A的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖2所表征；和/或(4)所述晶型A的熱重分析圖譜基本如圖3所表征。本發(fā)明第四方面，提供一種制備如本發(fā)明第三方面所述的晶型A的方法，包括步驟：(a)在溶劑中，將式II化合物與糖精反應(yīng)，生成式I化合物，并且，所述溶劑選自下組：乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、水、或其組合；(b)對步驟(a)生成的式I化合物進(jìn)行結(jié)晶處理，從而形成所述晶型A。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中，所述式II化合物為無定形物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中，生成的式I化合物為無定形物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)包括步驟(b-1)：加入晶種，對步驟(a)生成的式I化合物進(jìn)行結(jié)晶處理，從而形成所述晶型A。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b-1)中，所述晶種為權(quán)利要求3所述的晶型A。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)包括：任選地，在惰性溶劑中，對步驟(a)生成的式I化合物進(jìn)行結(jié)晶處理，從而形成所述晶型A，所述惰性溶劑選自下組：乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、水、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中，反應(yīng)溫度為0-50℃，較佳地為4-35℃，更佳地為10-25℃。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中，反應(yīng)時間為0.1-24小時，較佳地為0.2-12小時，更佳地為0.5-3小時。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附圖說明圖1顯示了式I化合物晶型A的X-射線粉末衍射譜圖(XRPD)。圖2顯示了式I化合物晶型A的差示掃描量熱分析譜圖(DSC)。圖3顯示了式I化合物晶型A的熱失重分析譜圖(TGA)。圖4顯示了式I化合物晶型A的吸濕曲線、維帕他韋無定形物的吸濕曲線、維帕他韋磷酸鹽的吸濕曲線、維帕他韋磷酸鹽的解吸附曲線、維帕他韋無定形物的解吸附曲線、以及式I化合物晶型A的解吸附曲線。具體實施方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，對維帕他韋的制備工藝進(jìn)行了大量優(yōu)化研究，首次意外地獲得了一種特別適合于生產(chǎn)的維帕他韋和糖精的共晶化合物，并且所述共晶化合物優(yōu)選為晶型A。本發(fā)明的式I化合物的晶型A易于制備，有良好的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性，有助于減少雜質(zhì)，進(jìn)而提高維帕他韋的質(zhì)量。發(fā)明人在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。術(shù)語XRPD：X-射線粉末衍射，X射線粉末衍射圖譜為以下條件下測定：Cu-Ka，DSC：差示掃描量熱TGA：熱重分析DVS：動態(tài)水分吸附wt％：重量百分比化合物及其晶型如本文所用，術(shù)語“本發(fā)明化合物”指式I化合物，包括其無定形、晶型或其混合物。如本文所用，所述“本發(fā)明的晶體”、“本發(fā)明的晶型”、“本發(fā)明的式I化合物的晶型”、“式I化合物的晶型”、“維帕他韋和糖精共晶晶型A”、“晶型A”可互換使用，均指式I化合物的晶型A。結(jié)晶在本發(fā)明中，可以通過操作溶液，使得感興趣化合物的達(dá)到過飽和，從而完成生產(chǎn)規(guī)模的結(jié)晶。這可以通過多種方法來完成，例如，在相對高的溫度下溶解化合物，然后冷卻溶液至飽和溶解度以下?；蛘咄ㄟ^沸騰、常壓蒸發(fā)、真空干燥或通過其它的一些方法來減小液體體積。可通過加入反溶劑來降低感興趣化合物的溶解度。另一種可選方法是調(diào)節(jié)pH值以降低溶解度。有關(guān)結(jié)晶方面的詳細(xì)描述請見Crystallization,第三版,JWMullens,Butterworth-HeinemanLtd.，1993,ISBN0750611294。結(jié)晶的優(yōu)化可包括用所需形式的晶體作為晶種接種于結(jié)晶介質(zhì)中。另外，許多結(jié)晶方法使用上述策略的組合。一個實施例是在高溫下將感興趣的化合物溶解在溶劑中，隨后通過受控方式加入適當(dāng)體積的抗溶劑，以使體系正好在飽和水平之下。此時，可加入所需形式的晶種(并保持晶種的完整性)，將體系冷卻以完成結(jié)晶。共晶藥物共晶是活性藥物成分通過非共價鍵和共晶形成物結(jié)合在一個晶格中形成的。藥物共晶組分中至少有一個是分子或離子型藥物，同時所有組分在室溫下均為固體。它是一種新的藥物固體型態(tài)，可以改善藥物的理化性質(zhì)，比如改善溶解度、增加穩(wěn)定性、提高生物利用度等。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：(1)本發(fā)明所述的式I化合物(包括晶型或無定形物)的制備方法簡單、快速，便于大規(guī)?；a(chǎn)。(2)本發(fā)明所述的式I化合物在某些溶劑中的溶解度特別低，因此在短時間內(nèi)形成沉淀或結(jié)晶，因此純化和分離非常方便和快速。(3)本發(fā)明的晶型I具有非常高的純度(如≥99％)，特別適合用作生產(chǎn)高質(zhì)量的維帕他韋。下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。儀器和通用方法XRPD：BrukerD8AdvanceX-射線粉末衍射儀，Cu靶，Ka波長，管電壓40KV，管電流40mA。掃描范圍：3-40°2-Theta；步進(jìn)：0.02°；掃描速度：1步/秒。DSC：TAQ2000差示掃描量熱儀；溫度范圍：40-200℃；加熱速率：10℃/分鐘。TGA：NETZSCHTG209F3熱重分析儀；溫度范圍：30-400℃；加熱速率：10℃/分鐘。實施例1制備式I化合物的無定形物稱取84mg式II化合物粗品(純度99％)至1.5ml離心管，加入1mL的乙酸乙酯，超聲至溶解，加入40mg糖精并超聲5分鐘，有淺黃色油狀沉淀形成。離心并移去上清液，置于60℃烘箱干燥12小時，得到黃色固體，經(jīng)偏光顯微鏡確定為式I化合物的無定形物。實施例2制備式I化合物的晶型A稱取84mg式II化合物粗品(純度99％)至1.5ml離心管，加入0.4ml丙酮，超聲至溶解，然后加入38mg糖精，超聲至溶解。將此溶液于置于室溫放置。7天后觀察到有固體沉淀析出，經(jīng)偏光顯微鏡確認(rèn)為晶體。將該離心管置于離心機(jī)(Eppendorfminispin)在12000轉(zhuǎn)離心5分鐘，移去上清液，將分離到的固體于室溫下干燥1小時，得到維帕他韋和糖精的共晶晶型A。結(jié)果對實施例2所得晶型A進(jìn)行XRD、DSC、TGA和HPLC等檢測。本發(fā)明實施例2的式I化合物晶型A的XRD圖如圖1所示，其中，晶型A的主要衍射峰以及相對強(qiáng)度如表1所示。表1.維帕他韋和糖精的共晶晶型A的XRD數(shù)據(jù)2θ位置[°]相對強(qiáng)度[％]3.519.45.346.45.8100.07.245.610.733.411.111.711.712.516.349.8實施例2的式I化合物晶型A的DSC圖如圖2所示。從圖2中可知，在45-200℃之間，晶型A的熱流曲線包含有一個熔融吸熱峰：起始溫度和峰值溫度分別為165.8℃和174.1℃。實施例2的式I化合物晶型A的TGA圖如圖3所示。從圖3中可知，在30-190℃之間，晶型A的熱重曲線有3.52％的緩慢失重，是由于殘留溶劑緩慢揮發(fā)造成。200℃之后，化合物開始分解，造成進(jìn)一步的失重。HPLC分析結(jié)果表明，晶型A中糖精的含量為29.8wt％，證明晶型A中維帕他韋和糖精的摩爾比例為1:2(理論糖精含量為30.3wt％)。HPLC純度為96％的維帕他韋粗品在經(jīng)實施例2所述方法結(jié)晶為晶型A后，其HPLC純度可以大幅度提高至98.6％。進(jìn)一步地，將HPLC純度已經(jīng)為99.0％的維帕他韋無定形粉進(jìn)行實施例2所述操作結(jié)晶為晶型A后，所得晶型A的HPLC純度還可以得到進(jìn)一步的提高，達(dá)到99.4％。這表明，經(jīng)實施例2所述結(jié)晶方法將維帕他韋粗品結(jié)晶為晶型A可高效去除維帕他韋中的雜質(zhì)，顯著提高產(chǎn)品的純度。實施例3制備式I化合物的晶型A稱取100mg式I化合物無定形(純度99％)至1.5ml離心管，加入1ml丙酮，超聲至溶解，然后加入晶型A的晶種，將此溶液于置于室溫放置。4小時后觀察到有固體沉淀析出。將該離心管置于離心機(jī)(Eppendorfminispin)在12000轉(zhuǎn)離心5分鐘，移去上清液，將分離到的固體于室溫下干燥1小時，經(jīng)XRPD確認(rèn)為維帕他韋和糖精的共晶晶型A。實施例4晶型A吸濕性評估吸濕性通過動態(tài)水分吸附(DVS)進(jìn)行了評估，具體測試方法如下：儀器：SMSDVSAdvantage方法：相對濕度0-90％，step:10％藥物吸濕性是關(guān)鍵理化性質(zhì)之一，會對藥物穩(wěn)定性、粉體學(xué)性質(zhì)和后繼加工工藝有顯著影響。晶型A的吸濕性結(jié)果如圖4所示，同時對比了無定形的維帕他韋和維帕他韋磷酸鹽(晶型XIV，參見專利US20150361085A1)的吸濕性。結(jié)果表明，晶型A的吸濕性明顯優(yōu)于無定形和維帕他韋磷酸鹽。實施例5光照穩(wěn)定性評估(1)對維帕他韋和糖精的共晶晶型A、維帕他韋磷酸鹽(晶型XIV，參見專利US20150361085A1)和維帕他韋無定形的光照穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。將下述樣品：維帕他韋和糖精的共晶晶型A、維帕他韋磷酸鹽和維帕他韋無定形物分別置于表面皿中，攤成厚度不超過1mm的薄層，放置于光照強(qiáng)度為4400lux的LS-3000光照試驗箱中，持續(xù)12天光照。(2)應(yīng)用HPLC對光照后樣品純度進(jìn)行檢查并與初始純度進(jìn)行對比。結(jié)果如表2所示，經(jīng)過120萬lux·小時的光照后，維帕他韋無定形的HPLC純度下降了6.5％，維帕他韋磷酸鹽的HPLC純度下降了28.5％，維帕他韋和糖精的共晶晶型A的HPLC純度下降了3.9％。維帕他韋和糖精的共晶晶型A的光穩(wěn)定性明顯優(yōu)于維帕他韋無定形物和維帕他韋磷酸鹽。表2.維帕他韋不同晶型光照穩(wěn)定性在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3