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NEP抑制劑及其藥物組合物的制作方法

文檔序號(hào):12151098閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種如式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、水合物或溶劑合物,

其中,為R1、R2取代的手性碳原子;

R1、R2各自獨(dú)立的選自氫、氘、鹵素、羥基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷氧基,且R1、R2各不相同;

R3選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基,任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C0-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C0-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代;

R4、R5、R6各自獨(dú)立的選自氫、Cl-4烷基、C3-8環(huán)烷基;

r為0、1、2。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R1、R2各自獨(dú)立的選自氫、氘、鹵素、羥基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基,且R1、R2各不相同;

R3、R4、R5、R6、r如權(quán)利要求1所定義。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R1、R2各自獨(dú)立的選自氫、氘、氟、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、羥甲基、環(huán)丙基、環(huán)已基、環(huán)丙氧基,且R1、R2各不相同;

R3、R4、R5、R6、r如權(quán)利要求1所定義。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基,任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷氧基取代基所取代;

R1、R2如權(quán)利要求1所定義。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基,任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、鹵取代C1-8烷基、鹵取代C1-8烷氧基、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基取代基所取代;

R1、R2如權(quán)利要求1所定義。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R1,R2各自獨(dú)立的選自氫、氟、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基,且R1、R2各不相同;R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基,任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氟、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、異丙基所取代。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物,其特征在于,選自式(ⅠA)化合物或式(ⅠB)化合物:

其中,R3選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物,其特征在于,選自以下化合物:

9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物的方法,其特征在于,包括對(duì)式(II)化合物進(jìn)行手性拆分,

其中,手性拆分的HPLC流動(dòng)相為:乙烷/異丙醇/醋酸,優(yōu)選乙烷/異丙醇/醋酸的比例為70/30/0.1~80/20/0.1;

R1、R2、R3如權(quán)利要求1所定義。

10.一種用于預(yù)防和/或治療與NEP異常有關(guān)的疾病的藥物組合物,其特征在于,所述藥物組合物中含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其特征在于,所述與NEP異常有關(guān)的疾病是高血壓、肺動(dòng)脈高壓、心衰以及腎臟疾病。

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