本發(fā)明涉及藥物合成的技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種氟苯尼考的制備方法。
背景技術(shù)：
氟苯尼考又稱氟甲砜霉素、氯砜尼可等，為新一代的動(dòng)物專用廣譜抗菌藥，其結(jié)構(gòu)類似于甲砜霉素，但其抗菌能力可達(dá)甲砜霉素的10倍之多，而且它抗菌譜廣，殺菌作用強(qiáng)大，安全高效，特別是無氯霉素類抗菌素的致再生障礙性貧血作用，故其被廣泛應(yīng)用。目前，世界上已有20多個(gè)國家批準(zhǔn)并允許其銷售使用。在國內(nèi)氟苯尼考已被批準(zhǔn)用于豬、禽、魚等多種動(dòng)物。
1995年，US5382673A(Jon E.Clark)公開了一種氟苯尼考的合成工藝，其利用ishikawa試劑實(shí)現(xiàn)了一步伯羥基氟化的過程，具有制備工藝簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，但是氟化劑成本高，而且由于氟化反應(yīng)的副反應(yīng)較多導(dǎo)致后續(xù)的水解反應(yīng)后會(huì)生成甲砜酶素等雜質(zhì)，而且副產(chǎn)物顏色較深。經(jīng)過溶劑回收、水洗分離、烘干、脫色以及結(jié)晶離心后顏色為黃色甚至褐色，需要經(jīng)過進(jìn)一步地精制才能夠得到純度較高的氟苯尼考產(chǎn)品。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種氟苯尼考的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的第一方面采用了以下技術(shù)方案：
一種氟苯尼考的制備方法，其是以D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料，經(jīng)過還原反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、氟化反應(yīng)和水解反應(yīng)制備得到。
其中，所述還原反應(yīng)是以甲醇為溶劑，以D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯與硼氫化鉀為反應(yīng)原料，所述D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯與硼氫化鉀的質(zhì)量比優(yōu)選為4.3～4.5∶1。
其中，所述還原反應(yīng)在45～58℃進(jìn)行。
其中，所述環(huán)合反應(yīng)是以丙三醇為溶劑，以還原產(chǎn)物二氯乙腈和冰醋酸為原料，其中所述還原產(chǎn)物、二氯乙腈和冰醋酸的質(zhì)量比為4.70～4.80∶1.90～1.95∶1。
其中，所述環(huán)合反應(yīng)在47～48℃進(jìn)行。
其中，所述氟化反應(yīng)以二氯甲烷溶劑，以環(huán)合產(chǎn)物
氟化試劑為反應(yīng)原料，其中所述環(huán)合產(chǎn)物與氟化試劑的質(zhì)量比為1.25～1.30∶1。
其中，所述氟化反應(yīng)在102～103℃進(jìn)行。
其中，所述氟化試劑是以二氯甲烷為溶劑，在二乙胺冷卻至冰點(diǎn)以下通入六氟丙烯氣體制備得到，其中所述六氟丙烯與二乙胺的質(zhì)量比為1.70～1.80∶1。
其中，所述氟化反應(yīng)中還添加有2，2，3，3-四氟丙酸，所述氟化試劑與所述2，2，3，3-四氟丙酸的質(zhì)量比為1∶0.03～0.05。
其中，所述水解反應(yīng)是以氟化產(chǎn)物與水反應(yīng)制備得到氟苯尼考
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的氟苯尼考的制備方法具有以下有益效果：
本發(fā)明的制備方法具有工藝操作簡(jiǎn)單、成本低的優(yōu)點(diǎn)，通過反應(yīng)條件的控制和添加劑的使用減少了氟化反應(yīng)的副產(chǎn)物，使得本發(fā)明的方法在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)僅經(jīng)過一步脫色和精制步驟就可得到純度高、雜質(zhì)少的氟苯尼考產(chǎn)品，有利于控制產(chǎn)品成本，提高生產(chǎn)效率。
附圖說明
圖1為本發(fā)明的氟苯尼考的制備工藝路線簡(jiǎn)圖。
具體實(shí)施方式
以下將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述的氟苯尼考的制備方法做進(jìn)一步的闡述，以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思、技術(shù)方案有更完整、準(zhǔn)確和深入的理解。
本發(fā)明的氟苯尼考的制備工藝路線如圖1所示：主要包括還原環(huán)合、氟化水解和精制步驟。還原環(huán)合反應(yīng)的操作包括：在鍋內(nèi)投入甲醇、開啟攪拌。然后投入D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯和硼氫化鉀。開啟夾套蒸汽，升溫回流。減壓回收甲醇至糖漿狀。加入甘油、冰乙酸和二氯乙腈，保溫。保溫結(jié)束，冷卻至常溫。離心，用異丙醇洗滌。甩干、出料、進(jìn)烘，得環(huán)合物。氟化水解的操作包括：在鍋內(nèi)投入二氯甲烷和二乙胺。開啟攪拌，用液N2冷卻物料(-10～-30℃)，通入六氟乙烯，得到氟化試劑。在氟化鍋內(nèi)投入二氟甲烷和環(huán)合物。將氟化試劑壓入氟化鍋，并保溫。保溫結(jié)束后，將物料壓入水解鍋，回收二氯甲烷。到物料至糖漿狀，加入甲醇、醋酸鈉?；厥占状迹尤氘惐蓟亓?。減壓回收異丙醇。冷卻、離心、水洗、進(jìn)烘，得到氟苯尼考粗品。精制的操作包括：在脫色鍋內(nèi)依次投入異丙醇、純化水和氟苯尼考粗品。開啟攪拌，加活性碳，升溫回流脫色，壓濾，除去碳渣。開啟夾套冰鹽水，將母液冷凍結(jié)晶。離心，純化水洗滌、出料、進(jìn)烘，得到氟苯尼考成品。
實(shí)施例1
在反應(yīng)釜內(nèi)投入甲醇(溶劑)，開啟攪拌然后投入D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯(495.0kg)和硼氫化鉀(114.0kg)，開啟夾套蒸汽升溫(反應(yīng)釜內(nèi)50～58℃)回流。加入900kg甘油置換，然后減壓(水沖泵)回收甲醇至物料成糖漿狀，之后再加入冰醋酸(85kg)、二氯乙腈210kg保溫(47.-48℃，18h)。保溫結(jié)束冷卻至常溫，再減壓(水沖泵，氨氣進(jìn)泵，冷凝后外排)。用乙醇(95％，1200kg)溶解，后降溫(20℃)離心過濾(加蓋，通廢氣裝置)，濾液主要為乙醇和甘油，再蒸餾回收乙醇套用，蒸餾殘液(廢甘油)。濾餅加水(1000kg)漂洗，甩干、出料，進(jìn)烘房(沸騰干燥，鼓風(fēng)，蒸汽加熱)烘干得環(huán)合物。所述還原反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為95～96％，環(huán)合反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為92～93％。
在反應(yīng)釜內(nèi)投入二氯甲烷(罐裝，用泵打入高位槽)和二乙胺(108.9kg，桶裝，包裝空桶倉庫放置點(diǎn)，用泵打入高位槽，高位槽置換出的空氣用冷凝下來后用稀鹽酸吸收)。開啟攪拌，用液N2(盤管)冷卻物料(溫度為-10～-30℃)。通入六氟丙烯(氣態(tài)，188.1kg)，得氟化劑。在氟化鍋內(nèi)投入二氟甲烷300kg和環(huán)合物346.5kg。將氟化劑壓入高壓釜內(nèi)并保溫(102℃，二氯甲烷汽化加壓)。保溫結(jié)束，將所得氟化物壓入水解釜，回收二氯甲烷到物料至糖漿狀，再加入回收的醋酸鈉(調(diào)節(jié)pH至5.0)?；厥占状己鸵掖蓟旌弦?，加入精制母液升溫70℃回流4h，減壓回收異丙醇。冷卻、離心、水洗，得氟苯尼考粗品離心液分層，水層主要為水和醋酸鈉，進(jìn)入廢水進(jìn)廢水處理站。氟化水解反應(yīng)產(chǎn)得率為92～93％。
精制在脫色鍋內(nèi)依次投入異丙醇、純化水和氟苯尼考粗品。開啟攪拌，加活性炭。升溫82℃異丙醇回流脫色，經(jīng)過濾器除去碳渣。將濾液壓至結(jié)晶釜，開啟夾套鹽水，將濾液冷凍結(jié)晶、離心過濾、純化水洗滌(濾液和洗滌水回到上部水解)、出料，進(jìn)烘房(沸騰干燥)烘干得氟苯尼考成品，采用HPLC對(duì)氟苯尼考進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，測(cè)得產(chǎn)品純度為94.8～96.0％，采用峰面積歸一法計(jì)算，可發(fā)現(xiàn)單個(gè)雜質(zhì)峰的面積最高為0.5～1.0％。
實(shí)施例2
在反應(yīng)釜內(nèi)投入甲醇(溶劑)，開啟攪拌然后投入D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯(495.0kg)和硼氫化鉀(114.0kg)，開啟夾套蒸汽升溫(反應(yīng)釜內(nèi)50～58℃)回流。加入900kg甘油置換，然后減壓(水沖泵)回收甲醇至物料成糖漿狀，之后再加入冰醋酸(85kg)、二氯乙腈210kg保溫(47-48℃，18h)。保溫結(jié)束冷卻至常溫，再減壓(水沖泵，氨氣進(jìn)泵，冷凝后外排)。用乙醇(95％，1200kg)溶解，后降溫(20℃)離心過濾(加蓋，通廢氣裝置)，濾液主要為乙醇和甘油，再蒸餾回收乙醇套用，蒸餾殘液(廢甘油)。濾餅加水(1000kg)漂洗，甩干、出料，進(jìn)烘房(沸騰干燥，鼓風(fēng)，蒸汽加熱)烘干得環(huán)合物。所述還原反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為95～96％，環(huán)合反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為92～93％。
在反應(yīng)釜內(nèi)投入二氯甲烷(罐裝，用泵打入高位槽)和二乙胺(108.9kg，桶裝，包裝空桶倉庫放置點(diǎn)，用泵打入高位槽，高位槽置換出的空氣用冷凝下來后用稀鹽酸吸收)。開啟攪拌，用液N2(盤管)冷卻物料(溫度為-10～-30℃)。通入六氟丙烯(氣態(tài)，188.1kg)，得氟化劑。在氟化鍋內(nèi)投入二氟甲烷300kg、2，2，3，3-四氟丙酸11.2kg和環(huán)合物346.5kg。將氟化劑壓入高壓釜內(nèi)并保溫(102℃，二氯甲烷汽化加壓)。保溫結(jié)束，將所得氟化物壓入水解釜，回收二氯甲烷到物料至糖漿狀，再加入回收的醋酸鈉(調(diào)節(jié)pH至5.0)?；厥占状己鸵掖蓟旌弦?，加入精制母液升溫70℃回流4h，減壓回收異丙醇。冷卻、離心、水洗，得氟苯尼考粗品離心液分層，水層主要為水和醋酸鈉，進(jìn)入廢水進(jìn)廢水處理站。氟化水解反應(yīng)產(chǎn)得率為94～96％。
精制在脫色鍋內(nèi)依次投入異丙醇、純化水和氟苯尼考粗品。開啟攪拌，加活性炭。升溫82℃異丙醇回流脫色，經(jīng)過濾器除去碳渣。將濾液壓至結(jié)晶釜，開啟夾套鹽水，將濾液冷凍結(jié)晶、離心過濾、純化水洗滌(濾液和洗滌水回到上部水解)、出料，進(jìn)烘房(沸騰干燥)烘干得氟苯尼考成品，采用HPLC對(duì)氟苯尼考進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，測(cè)得產(chǎn)品純度為98.2～99.1％，采用峰面積歸一法計(jì)算，可發(fā)現(xiàn)單個(gè)雜質(zhì)峰的面積不超過0.1％(實(shí)施例2采用的精制操作與實(shí)施例1相同)。
對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，具體實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了示例性描述，顯然本發(fā)明具體實(shí)現(xiàn)并不受上述方式的限制，只要采用了本發(fā)明的方法構(gòu)思和技術(shù)方案進(jìn)行的各種非實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)，或未經(jīng)改進(jìn)將本發(fā)明的構(gòu)思和技術(shù)方案直接應(yīng)用于其它場(chǎng)合的，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。