本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種十四烷基硫酸鈉的合成方法。
背景技術(shù)：
：十四烷基硫酸鈉(sodiumtetradecylsulfate)是一種陰離子的表面活性劑，分子式C14H29NaSO4；分子量316.44。結(jié)構(gòu)式為：1946年Reiner將十四烷基硫酸鈉作為泡沫硬化劑用于硬化淺表性靜脈曲張及毛細(xì)血管擴(kuò)張的治療，由此將其引入到靜脈擴(kuò)張的治療中，自1950年以來被廣泛使用。但對其制備工藝的研究一直鮮有報(bào)道。想要得到較為理想的、滿足應(yīng)用于藥劑研究及藥物應(yīng)用方面的制備工藝，一直成為為之探討的眾多科學(xué)家及學(xué)者頭疼的難題，長時(shí)間內(nèi)未研究出合宜方案。但通過幾十年的不斷努力，通過優(yōu)化改進(jìn)的制備方法已能夠得到較高純度的十四烷基硫酸鈉，對藥劑研究起到重大作用。專利號為US2088014的美國專利提供了幾種十四烷基硫酸鈉的合成方法，如方法一：2-乙基己醇在甲醇中同甲基異丁基酮發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)脫水、還原、磺化等一系列反應(yīng)制備十四烷基硫酸鈉。如方法二：以2-甲基-7-乙基十一醇-4為原料，與無水硫酸酐和氯磺酸在鹵代二羥基酯中反應(yīng)，再經(jīng)中和、減壓等方法制備目標(biāo)物。然而上述方法一在第一階段即生成復(fù)雜的雜質(zhì)混合物，通過常規(guī)工藝難以去除，同時(shí)高壓氫化反應(yīng)限制了方法的實(shí)用性。方法二中使用了高沸點(diǎn)的鹵代試劑，價(jià)格昂貴，且難以除去殘留，不利于產(chǎn)業(yè)化的應(yīng)用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種十四烷基硫酸鈉的合成方法，所述合成方法合成工藝穩(wěn)定，制得的十四烷基硫酸鈉收率高，質(zhì)量均一，有關(guān)物質(zhì)含量低，適合產(chǎn)業(yè)化需要。一種十四烷基硫酸鈉的合成方法，十四烷基硫酸鈉的粗產(chǎn)品經(jīng)親脂性有機(jī)溶劑液相連續(xù)萃取，收集有機(jī)相。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成方法中所述親脂性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、正己烷、乙醚和石油醚中的至少一種。如分別以乙酸乙酯、正己烷、乙醚或石油醚為萃取劑萃取，也可以以乙酸乙酯、正己烷、乙醚和石油醚中的任意兩種或三種的混合物為萃取劑萃取。當(dāng)然也可以以乙酸乙酯、正己烷、乙醚和石油醚的混合物為萃取劑萃取。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成方法中所述親脂性有機(jī)溶劑為正己烷。在合成過程中的雜質(zhì)去除的工藝中，比較困難的是溶液的分層問題。十四烷基硫酸鈉分子結(jié)構(gòu)中含有十四個(gè)碳的烷基鏈，在溶液中表現(xiàn)出了較強(qiáng)的親脂性。同時(shí)，硫酸鈉基團(tuán)的引入改變了分子的油水分配系數(shù)，硫酸基具有很強(qiáng)的親水性，因此，十四烷基硫酸鈉是經(jīng)典的雙親分子的表面活性劑。因此，使用正己烷進(jìn)行萃洗時(shí)，體系中出現(xiàn)了三層現(xiàn)象。底層是含有大量成品的水相，中間相是乙醇、水、正己烷混合相，頂層是較輕的正己烷溶液。經(jīng)過劇烈攪拌后，三相混勻，分層緩慢，需靜止較長時(shí)間才能分層。而液相連續(xù)萃取技術(shù)是一種動態(tài)不間斷萃取技術(shù)，類似于色譜柱的無限塔板理論，在萃取體內(nèi)形成N級萃取狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)對有關(guān)物質(zhì)的洗滌去除。液相連續(xù)萃取具體操作方法為用的是一種玻璃儀器，從頂部恒速滴加洗滌液，洗滌液經(jīng)過玻璃導(dǎo)管直接進(jìn)入玻璃儀器底部，經(jīng)磁性攪拌器恒速攪拌，使得洗滌液與料液充分混合。輕質(zhì)的洗滌液不斷向玻璃儀器頂部流動，從頂部右側(cè)端口流出，從而實(shí)現(xiàn)三相分離，完成萃取操作。具體設(shè)備如圖1所示。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成方法中所述萃取劑的流速為0.2mL/s-1mL/s(毫升每秒)。進(jìn)一步的，在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述萃取的次數(shù)為萃取劑的流速為0.5mL/s(毫升每秒)。在一些實(shí)施方案中，所述液相連續(xù)萃取過程中親脂性有機(jī)溶劑回收反復(fù)使用。具體是利用回流裝置對萃取劑進(jìn)行回收反復(fù)使用。在一些實(shí)施方案中，所述液相連續(xù)萃取過程中連續(xù)加注親脂性有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成方法中所述萃取劑的用量＞400mL。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解所述用量是指萃取過程中萃取劑總的使用量，即親脂性有機(jī)溶劑總的使用量。回收的萃取劑同樣計(jì)算在使用量中。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成方法還包括活性炭純化步驟。在一些具體實(shí)施例中，所述活性炭純化具體為以純化水稀釋收集的有機(jī)相，向稀釋液中加入活性炭，在60～65℃下，混勻，抽濾。進(jìn)一步的，在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成方法在活性炭純化后還包括干燥的步驟。所述干燥可以但不限于為冷凍干燥。本發(fā)明所述十四烷基硫酸鈉的粗產(chǎn)品可以為任意方法合成的1-羥基-3，5-二甲基-4-氯苯粗品可以為任意含有1-羥基-3，5-二甲基-4-氯苯的產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成方法中所述十四烷基硫酸鈉的粗產(chǎn)品的制備方法為7-乙基-2-甲基-十一醇磺化后，堿性鈉鹽調(diào)節(jié)pH>7，經(jīng)有機(jī)溶劑萃取得到。進(jìn)一步的，在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成方法中所述十四烷基硫酸鈉的粗產(chǎn)品的制備方法中的有機(jī)溶劑為乙醚或乙酸乙酯。當(dāng)然，本本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用任意一種方法對7-乙基-2-甲基-十一醇進(jìn)行磺化，它們都被視為包括在本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成方法中所述7-乙基-2-甲基-十一醇磺化具體為7-乙基-2-甲基-十一醇與氯磺酸反應(yīng)磺化。在一些具體實(shí)施例中，本發(fā)明所述合成方法中對7-乙基-2-甲基-十一醇進(jìn)行磺化具體為將氯磺酸與無水乙醚充分混合，控溫下，滴加7-乙基-2-甲基-4-十一醇和乙酸乙酯的混合液，滴加結(jié)束，反應(yīng)2小時(shí)。本領(lǐng)域就是人員可以理解本發(fā)明所述合成方法中所述堿性鈉鹽可以為任何呈堿性的鈉鹽，如氫氧化鈉、碳酸鈉等。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述堿性鈉鹽為氫氧化鈉。在一些具體實(shí)施例中，為10％氫氧化鈉。在一些具體實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑萃取具體為反應(yīng)液調(diào)節(jié)至pH>7后攪拌抽濾，用乙醚萃取水相，合并有機(jī)溶劑相，干燥，抽濾，濾液濃縮至粘稠。本發(fā)明所述十四烷基硫酸鈉的合成方法使用親脂性有機(jī)溶劑對十四烷基硫酸鈉粗品進(jìn)行液相連續(xù)萃取，有效去除工藝雜質(zhì)，避免使用高沸點(diǎn)的鹵代試劑，操作簡便，成本低廉。同時(shí)得到的十四烷基硫酸鈉成品純度高，有關(guān)物質(zhì)含量在0.1％以下，質(zhì)量可控，適合于十四烷基硫酸鈉的工業(yè)生產(chǎn)。附圖說明為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹。圖1示液相連續(xù)萃取技術(shù)的具體設(shè)備圖。具體實(shí)施方式下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述。其中，2-甲基-7-乙基-4-十一醇購自日本TCI公司；正己烷購自三菱化學(xué)；無水乙醚，無水乙醇、氯磺酸、無水硫酸鈉、碳酸鈉、活性炭等購自國藥試劑。20L雙層玻璃反應(yīng)釜、20L多功能反應(yīng)器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、50L分液器、低溫冷卻循環(huán)泵均購自大顏儀器，2000質(zhì)譜儀購自美國PE公司，BS-1100+電子天平購自上海友聲衡器有限公司。實(shí)施例1：將氯磺酸與無水乙醚充分混合，控溫下，滴加7-乙基-2-甲基-4-十一醇20g和乙酸乙酯的混合液，滴加結(jié)束，反應(yīng)2小時(shí)。使7-乙基-2-甲基-4-十一醇充 分磺化，滴加10％NaOH溶液，將pH調(diào)節(jié)至堿性，攪拌抽濾，用乙酸乙酯萃取水相，合并乙酸乙酯相，無水Na2SO4干燥過夜。抽濾，濾液濃縮至粘稠。向上述粘稠液中加入純化水，混勻后，以正己烷以0.4mL/min連續(xù)萃洗400mL，萃洗結(jié)束，下層分出，減壓濃縮有機(jī)溶劑。以純化水稀釋均勻，向稀釋液中加入活性炭，攪拌20分鐘，抽濾，濾液進(jìn)冷凍干燥箱干燥小時(shí)，得十四烷基硫酸鈉成品24g，產(chǎn)率82％，單雜小于0.1％，總雜小于0.1％。實(shí)施例2：將氯磺酸與無水乙醚充分混合，控溫下，滴加7-乙基-2-甲基-4-十一醇20g和乙醚的混合液，滴加結(jié)束，反應(yīng)2小時(shí)。使7-乙基-2-甲基-4-十一醇充分磺化，滴加10％NaOH溶液，將pH調(diào)節(jié)至堿性，攪拌抽濾，用乙醚萃取水相，合并乙醚相，無水Na2SO4干燥過夜。抽濾，濾液濃縮至粘稠。向上述粘稠液中加入純化水，混勻后，以石油醚以0.5mL/min連續(xù)萃洗500mL，萃洗結(jié)束，下層分出，減壓濃縮有機(jī)溶劑。以純化水稀釋均勻，向稀釋液中加入活性炭，攪拌20分鐘，抽濾，濾液進(jìn)冷凍干燥箱干燥小時(shí)，得十四烷基硫酸鈉成品25g，產(chǎn)率83％，單雜小于0.1％，總雜小于0.1％。實(shí)施例3：將氯磺酸與無水乙醚充分混合，控溫下，滴加7-乙基-2-甲基-4-十一醇20g和乙酸乙酯的混合液，滴加結(jié)束，反應(yīng)2小時(shí)。使7-乙基-2-甲基-4-十一醇充分磺化，滴加10％NaOH溶液，將pH調(diào)節(jié)至堿性，攪拌抽濾，用乙酸乙酯萃取水相，合并乙酸乙酯相，無水Na2SO4干燥過夜。抽濾，濾液濃縮至粘稠。向上述粘稠液中加入純化水，混勻后，以乙醚以0.3mL/min連續(xù)萃洗400mL，萃洗結(jié)束，下層分出，減壓濃縮有機(jī)溶劑。以純化水稀釋均勻，向稀釋液中加入活性炭，攪拌20分鐘，抽濾，濾液進(jìn)冷凍干燥箱干燥小時(shí)，得十四烷基硫酸鈉成品22g，產(chǎn)率80％，單雜小于0.1％，總雜小于0.1％。實(shí)施例4：不同萃取方法對成品有關(guān)物質(zhì)的影響分別利用連續(xù)加注的方法與回流裝置對萃取劑進(jìn)行回收的方法，實(shí)現(xiàn)連續(xù)洗滌的目的。在相同體積的待萃取粗品下，以0.5mL/s(毫升每秒)的流速下進(jìn)行萃取對比，比較不同萃取方法對成品有關(guān)物質(zhì)的影響。結(jié)果見表1。表1不同萃取方法對成品有關(guān)物質(zhì)的影響檢測項(xiàng)目回收體系連續(xù)加注十四醇<0.1％<0.1％其他雜質(zhì)>0.1％<0.1％正己烷消耗2X8X萃取時(shí)間4h4.4h由表1結(jié)果可見，采用回收體系將正己烷回收反復(fù)使用，正己烷溶劑消耗量為待萃取粗品兩倍，經(jīng)過TLC分析，碘缸熏蒸發(fā)現(xiàn)，在蒸出的正己烷中，含有若干雜質(zhì)，即雜質(zhì)沸點(diǎn)極低，待萃取粗品中的雜質(zhì)在回收正己烷中，隨溶劑一同蒸出。表明回收體系可以節(jié)省正己烷的消化量，且可有效去除粗產(chǎn)品中的十四醇雜質(zhì)，但對于其他雜質(zhì)沒有效果。而不回收體系中，原料十四醇和其他雜質(zhì)均能有效去除，在相同萃取時(shí)間下，消耗正己烷量為待萃洗液的八倍，但十四烷基硫酸鈉成品中各項(xiàng)參數(shù)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。隨后，對該方法進(jìn)行了放大驗(yàn)證，在投料量1kg下，可完全實(shí)現(xiàn)連續(xù)萃取，有關(guān)物質(zhì)控制良好。當(dāng)前第1頁1 2 3