本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體及相關化學技術領域，具體涉及到多種肟醚類化合物的綠色合成方法。

背景技術：

肟醚類化合物廣泛應用于化學領域，其化合物的骨架結構常可見于藥物，天然活性產物，農用化學品等分子結構中，可見肟醚類化合物的骨架具有廣闊的科研價值及市場前景。

常見的肟醚類化合物有著傳統(tǒng)的合成方法，大致可以分為兩種：一種方法是利用含有羰基或醛基官能團的化合物直接與烷氧基取代的伯胺鹽酸鹽進行反應，可以直接生成肟醚類化合物。另一種方法是利用含有羰基或醛基官能團的化合物直接與羥胺進行反應，然后利用鹵代化合物與之進行反應，脫掉鹵化氫后，得到相應的肟醚類化合物。傳統(tǒng)的合成方法雖然一直沿用至今，但在許多底物運用上還會存在許多局限性。因此，如何通過更簡單的起始原料，較少的反應步驟，溫和的反應條件，以及使用廉價無污染的催化劑或氧化劑來制備肟醚類化合物的研究工作就十分必要。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的問題是提供一種高效的多種肟醚類化合物的合成方法。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案是：

一種肟醚類化合物的合成方法，該方法包括將反應式(1)的化合物與反應式(2)的化合物在過氧化物、有機溶劑條件下反應，制得式(3)肟醚類化合物，其反應通式如下：

其中R₁為C1-C6烷基(優(yōu)選甲基、乙基)或芐基；R₂為氫、異丁基、環(huán)己烷基、苯基、二甲基取代基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、二甲氧基取代基、亞甲二氧基、硝基、鹵素或甲砜基；R₃為氫、C1-C6烷基(優(yōu)選甲基、丙基)、取代C1-C6烷基、乙腈基、芐基或苯基。

優(yōu)選的，所述的過氧化物為過硫酸氫鉀復合鹽、過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨中的一種；更優(yōu)選地，所述的過氧化物為過硫酸鉀。

優(yōu)選地，所述的有機溶劑為乙醇，甲醇，乙二醇，乙二醇二甲醚或1,4-二氧六環(huán)的一種；更優(yōu)選地，所述有機溶劑為乙醇或甲醇；最優(yōu)選地，所述有機溶劑為甲醇。

優(yōu)選地，所述式(1)化合物和式(2)化合物的摩爾比為1：1～1.5。

優(yōu)選地，所述式(1)化合物和過氧化物的摩爾比為1：0.4～2.4。

優(yōu)選地，所述有機溶劑的加入量是式(1)化合物重量的20倍。

優(yōu)選地，所述反應溫度為50～90℃，反應時間為12～25小時，更優(yōu)選地，所述反應溫度為80℃；反應時間為20小時。

本發(fā)明具有的優(yōu)點和積極效果是：本發(fā)明方法的合成路線短、起始原料簡單、反應條件溫和、過氧化物價廉無污染，底物范圍廣，產物易分離,并且當擴大到克級的反應的時候，我們的反應也能得到很好的適用性。

附圖說明

圖1是實施例1-6化合物1a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖2是實施例7化合物2a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖3是實施例8化合物3a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖4是實施例9化合物4a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖5是實施例10化合物5a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖6是實施例11化合物6a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖7是實施例12化合物7a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖8是實施例13化合物8a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖9是實施例14化合物9a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖10是實施例15化合物10a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖11是實施例16化合物11a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖12是實施例17化合物12a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖13是實施例18化合物13a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖14是實施例19化合物14a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖15是實施例20化合物15a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

圖16是實施例21化合物16a的¹H核磁、¹³C核磁譜圖。

具體實施方式

下面結合具體的實施例來進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不局限于實施例表示的范圍。

起初篩選反應是在N甲氧基苯甲酰胺投的0.5mmol的條件下進行的，當我們將原料N甲氧基苯甲酰胺投的量擴大到g級進行反應時，發(fā)現(xiàn)也取得了很高的產率。即在圓底燒瓶中加入對乙氧基苯乙酮(10.5mmol,1.8g)、N甲氧基苯甲酰胺(7.0mmol,1.1g)、過硫酸鉀(14.0mmol,3.8g)、無水甲醇30mL，封口，在80度下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime 1.3g，產率94％。

實施例1：1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)的合成

在反應器中加入對乙氧基苯乙酮(0.75mmol,127mg)、N-甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)90.8mg，產率94％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(s,3H),2.19(s,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.8,154.3,129.0,127.3,114.3,63.5,61.8,14.8,12.5.

實施例2：1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)的合成

在反應器中加入對乙氧基苯乙酮(0.75mmol,127mg)、N-甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鈉(1.0mmol,238.1mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)45.1mg，產率47％。

實施例3：1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)的合成

在反應器中加入對乙氧基苯乙酮(0.75mmol,127mg)、N-甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水乙醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)26.1mg，產率27％。

實施例4：1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)的合成

在反應器中加入對乙氧基苯乙酮(0.75mmol,127mg)、N-甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在60℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)38.6mg，產率40％。

實施例5：1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)的合成

在反應器中加入對乙氧基苯乙酮(0.75mmol,127mg)、N-甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應12小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)59.9mg，產率62％。

實施例6：1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)的合成

在反應器中加入對乙氧基苯乙酮(0.5mmol,85mg)、N-甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(1a)83.1mg，產率86％。

實施例7：1-(4-nitrophenyl)ethanone O-methyl oxime(2a)的合成

在反應器中加入對硝基苯乙酮(0.75mmol,128mg)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-nitrophenyl)ethanone O-methyl oxime(2a)83.5mg，產率86％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.83(d,J＝8.9Hz,2H),4.05(s,3H),2.26(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.5,148.0,142.6,126.7,123.6,62.5,12.3.

實施例8：1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanone O-methyl oxime(3a)的合成

在反應器中加入對甲砜基苯乙酮(0.75mmol,152mg)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝5：1)得到1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanone O-methyl oxime(3a)86.3mg，產率76％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),4.04(s,3H),3.06(s,3H),2.25(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.8,141.8,140.5,127.5,126.8,62.4,44.5,12.4.

實施例9：1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(4a)的合成

在反應器中加入3,4-二甲氧基苯乙酮(0.75mmol,139mg)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanone O-methyl oxime(4a)101.3mg，產率97％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.91(d,J＝13.2Hz,6H),2.21(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ154.2,150.1,148.9,129.4,119.1,110.6,108.6,61.8,55.9,12.5.

實施例10：4-methylbenzaldehyde O-methyl oxime(5a)的合成

在反應器中加入對甲基苯甲醛(0.75mmol,92uL)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚)得到4-methylbenzaldehyde O-methyl oxime(4a)55.1mg，產率74％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.03(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),3.96(s,3H),2.35(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ148.6,140.0,129.4,127.0,61.9,21.5.

實施例11：4-chlorobenzaldehyde O-methyl oxime(6a)的合成

在反應器中加入對氯苯甲醛(0.75mmol,109mg)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚)得到4-chlorobenzaldehyde O-methyl oxime(6a)57.2mg，產率68％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.01(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),3.97(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ147.4,135.7,130.7,129.0,128.2,62.2.

實施例12：3,4-dimethylbenzaldehyde O-methyl oxime(7a)的合成

在反應器中加入3,4-二甲基苯甲醛(0.75mmol,102uL)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝800：1)得到3,4-dimethylbenzaldehyde O-methyl oxime(7a)64.3mg，產率79％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.01(s,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),3.96(s,3H),2.26(s,6H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ148.9,138.8,137.0,130.0,129.7,127.9,124.9,61.9,19.8,19.7.

實施例13：4-(benzyloxy)benzaldehyde O-methyl oxime(8a)的合成

在反應器中加入對芐氧基苯甲醛(0.75mmol,163mg)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到4-(benzyloxy)benzaldehyde O-methyl oxime(8a)107.4mg，產率89％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.01(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.44–7.32(m,5H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),5.07(s,2H),3.94(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ160.1,148.2,136.6,128.7,128.5,128.1,127.5,125.1,115.1,70.1,61.9.

實施例14：3-(methoxyimino)-3-phenylpropanenitrile(9a)的合成

在反應器中加入苯甲酰乙腈(0.75mmol,111mg)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝400：1)得到3-(methoxyimino)-3-phenylpropanenitrile(9a)67.3mg，產率77％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64(s,2H),7.42(s,3H),4.08(s,3H),3.77(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ146.3,133.2,130.2,128.9,126.2,115.0,62.8,15.1.

實施例15：1,2-diphenylethanone O-methyl oxime(10a)的合成

在反應器中加入二苯乙酮(0.75mmol,152mg)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚)得到1,2-diphenylethanone O-methyl oxime(10a)58.3mg，產率52％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66–7.60(m,2H),7.32–7.30(m,3H),7.27–7.14(m,5H),4.14(s,2H),4.02(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ156.1,136.7,135.7,129.1,128.6,128.5,128.5,126.5,126.3,62.1,32.7.

實施例16：1-phenylbutan-1-one O-methyl oxime(11a)的合成

在反應器中加入丁酰苯(0.75mmol,110uL)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝1000：1)得到1-phenylbutan-1-one O-methyl oxime(11a)54.9mg，產率62％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65–7.59(m,2H),7.39–7.30(m,3H),3.97(s,3H),2.75–2.68(m,2H),1.60–1.51(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ158.7,136.0,129.0,128.4,126.3,61.8,28.6,20.0,14.3.

實施例17：2-bromo-1-phenylethanone O-methyl oxime(12a)的合成

在反應器中加入2,-溴苯乙酮(0.75mmol,151mg)、N甲氧基苯甲酰胺(0.5mmol,78.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚)得到2-bromo-1-phenylethanone O-methyl oxime(12a)56.3mg，產率98％。

NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.72–7.69(m,2H),7.43–7.37(m,3H),4.35(s,2H),4.09(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.6,133.5,129.7,128.7,126.0,62.8,18.1.

實施例18：1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-ethyl oxime(13a)的合成

在反應器中加入對乙氧基苯乙酮(0.75mmol,127mg)、N乙氧基苯甲酰胺(0.5mmol,85.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-ethyl oxime(13a)100.4mg，產率97％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),2.20(s,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.7,153.9,129.3,127.3,114.3,69.5,63.5,14.8,12.7.

實施例19：1-(4-nitrophenyl)ethanone O-ethyl oxime(14a)的合成

在反應器中加入對硝基苯乙酮(0.75mmol,128mg)、N乙氧基苯甲酰胺(0.5mmol,85.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-nitrophenyl)ethanone O-ethyl oxime(14a)95.1mg，產率91％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.1,147.9,142.9,123.6,70.4,14.8,12.4.

實施例20：1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-benzyl oxime(15a)的合成

在反應器中加入對乙氧基苯乙酮(0.75mmol,127mg)、N芐氧基苯甲酰胺(0.5mmol,117.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝600：1)得到1-(4-ethoxyphenyl)ethanone O-benzyl oxime(15a)115.4mg，產率86％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.31-7.27(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.22(s,2H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.8,154.6,138.3,129.0,128.4,128.2,127.7,127.4,114.3,76.1,63.5,14.8,12.8.

實施例21：4-(benzyloxy)benzaldehyde O-benzyl oxime(16a)的合成

在反應器中加入對芐氧基苯甲醛(0.75mmol,163mg)、N芐氧基苯甲酰胺(0.5mmol,117.2mg)、過硫酸鉀(1.0mmol,270.3mg)、無水甲醇2mL，封口，在80℃下攪拌反應20小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝500：1)得到4-(benzyloxy)benzaldehyde O-benzyl oxime(16a)140.7mg，產率89％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.08(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.43-7.30(m,10H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),5.18(s,2H),5.07(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ160.1,148.7,137.7,136.6,128.7,128.6,128.4,128.4,128.1,127.9,127.5,125.1,115.1,76.3,70.1.

以上對本發(fā)明創(chuàng)造的實施例進行了詳細說明，但所述內容僅為本發(fā)明創(chuàng)造的較佳實施例，不能被認為用于限定本發(fā)明的實施范圍。凡依本發(fā)明創(chuàng)造范圍所作的均等變化與改進等，均應仍歸屬于本專利涵蓋范圍之內。