雙胍類化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一類雙脈類化合物、其制備方法及其在制 備減輕放射或化療藥物引起的造血功能損傷，升高血液細(xì)胞水平，或腫瘤輔助治療，亦可用 于民用和軍事領(lǐng)域抗福射損傷的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 福射對(duì)生物體的危害較大，可W直接作用于DNA、蛋白質(zhì)及酶類，引起電離激發(fā)化 學(xué)鍵斷裂，使分子變性和細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞；也可W作用于機(jī)體內(nèi)水分子，使其發(fā)生電離和激 發(fā)，產(chǎn)生大量的具有強(qiáng)氧化性能的自由基，間接使組織細(xì)胞變性、壞死，W致機(jī)體代謝素亂， 引起免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能障礙等一系列病變。隨著核能廣泛應(yīng)用于科技 (如醫(yī)療放射技術(shù)等）、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及日常生活等各個(gè)領(lǐng)域，國人與放射線接觸的機(jī)會(huì)日益 增多，該不可避免地會(huì)給人們?cè)斐筛Ｉ鋼p害。福射造成的損傷已成為人們?nèi)找骊P(guān)注的公共 衛(wèi)生問題。因此，研究防治福射損傷的各種手段、尋找積極有效的防治藥物已經(jīng)成為一個(gè)迫 切解決的問題。
[0003]目前應(yīng)用較早、效果較好的福射防護(hù)劑是氨硫基類化合物，代表藥物是氨磯汀。該 藥已被抑A批準(zhǔn)用于處理放化療引起的不良反應(yīng)。但需要強(qiáng)調(diào)的是，氨磯汀缺點(diǎn)也非常突 出，治療指數(shù)很低，發(fā)揮療效時(shí)所需要的劑量接近中毒劑量，同時(shí)只能靜脈預(yù)防性用藥，并 且需要低溫儲(chǔ)存。其他藥物，非常有潛力的就是激素類，主要是雌激素類制劑。藥物相對(duì) 穩(wěn)定，毒副作用較低。但需要注意的是其雌激素效應(yīng)極大地影響其廣泛應(yīng)用。其他一些化 合物，如黃酬類、TLR配體、細(xì)胞因子和生長因子，在國外均有較大企業(yè)資助研究，部分開始 進(jìn)入一期臨床，但其療效W及安全性尚無定論，且部分藥物成本極其昂貴，廣泛應(yīng)用令人質(zhì) 疑?？傊?，目前國內(nèi)相關(guān)的安全、有效藥物缺乏，臨床迫切需要開發(fā)出毒性較小、療效較佳的 新藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一類結(jié)構(gòu)新穎的雙脈類化合物。
[0005] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供該類雙脈類化合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的第=個(gè)目的是提供該類雙脈類化合物在制備預(yù)防或治療減輕放射或化 療藥物引起的造血功能損傷，升高血液細(xì)胞水平，或腫瘤輔助治療，及其在民用和軍事領(lǐng)域 抗福射損傷的應(yīng)用。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0008] 在本發(fā)明的第一方面，發(fā)明人在抗福射藥物研制過程中，發(fā)現(xiàn)了一類如式I所示 的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物 或前藥，具有治療或減輕放射損傷，或輔助腫瘤治療，及其在民用和軍事領(lǐng)域抗福射損傷作 用。其結(jié)構(gòu)式I為：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種雙胍類化合物，?￡特征亦干，所沭的雙胍悉化合物的結(jié)構(gòu)式加下式τ所示：
其中R選自CVltl烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C H烷氧基、C H烷硫基、C H羰基、C H烷氧 羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺?；被⒈交?、取代苯基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、取代雜環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胍類化合物，其特征在于，所述的式I中的R基團(tuán)選自C Htl 烷基、Cp6烷氧基，或選自下列結(jié)構(gòu)單元：
其中，R1、馬各自獨(dú)立的選自H、鹵素 、C η烷基、C η烯基、C η炔基、C η烷氧基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基或Cp6羰基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胍類化合物，其特征在于，所述的雙胍類化合物選自以下 化合物： N，N-二甲基-Ν' -辛基亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào)SDF-gf-106); N，N-二甲基-Ν'-(4-甲基苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-111)； N，N-二甲基-Ν' -(4-異丙基苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-117)； N，N-二甲基-Ν' -(3-甲氧基苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-203)； N，N-二甲基-Ν' -(2-氟苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-301)； N，N-二甲基-Ν' -(3-氟苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-303)； N，N-二甲基-Ν' -(4-氟苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-304)； N，N-二甲基-Ν' -(3-三氟甲基苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-400)； N，N-二甲基-Ν' -(4-三氟甲氧基苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-403)； N，N-二甲基-Ν' -(3-氰基基苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-505)； N，N-二甲基-Ν' -(4-氰基基苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-506)； N，N-二甲基-Ν' -(3-氯苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-602)； N，N-二甲基-Ν' -(3,4_二氯苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-901)； N，N-二甲基-Ν' -(2, 3-二氯苯甲基）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（化合物編號(hào) SDF-gf-1001)； 其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下表所示，如結(jié)構(gòu)式與命名相沖突的，以化學(xué)結(jié)構(gòu)式為準(zhǔn)：

4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的雙胍類化合物的各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接 受的無機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
5. -種如權(quán)利要求1-3任一所述的雙胍類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法， 其特征在于，包括以下步驟： (1) 1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽與鹵代烷或取代芳環(huán)芐鹵在堿、催化劑的存在下反應(yīng)生成 如式I所述的N，N-二甲基-Ν' -(取代）亞氨基二碳亞氨酸二酰胺； (2) 按照常規(guī)方法制備為藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
6. -種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有藥學(xué)上可接受的賦形劑或載 體，以及權(quán)利要求1-4任一所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī) 或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的雙胍類化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可 接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途，其特征在于，用于制備減輕放射或 化療藥物引起的造血功能損傷，升高血液細(xì)胞水平的藥物，或用于制備腫瘤輔助治療藥物， 或用于制備民用和軍事領(lǐng)域抗輻射損傷藥物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，用于制備放射或化療藥物引起的造血功 能損傷，輻射損傷引起的相關(guān)疾病藥物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，用于制備放射或化療藥物引起的致死性 損傷，輻射損傷引起的相關(guān)疾病藥物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，用于制備輻射損傷性疾病藥物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種雙胍類化合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明設(shè)計(jì)、合成新型的抗輻射損傷系列化合物，發(fā)現(xiàn)了高效、低毒的具有減輕放射或化療藥物引起的造血功能損傷，升高血液細(xì)胞水平，或腫瘤輔助治療，且可用于民用和軍事領(lǐng)域抗輻射損傷的新型化合物；對(duì)本發(fā)明中的化合物進(jìn)行了分子水平與整理動(dòng)物藥理活性測(cè)試，結(jié)果顯示該類化合物普遍具有較好的體外活性與動(dòng)物治療效果。
【IPC分類】C07C277-08, A61P17-16, A61P35-00, A61K31-155, A61P39-00, C07C279-26
【公開號(hào)】CN104829496
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510292417
【發(fā)明人】蘇定馮, 劉愛軍, 呂加國
【申請(qǐng)人】高爾醫(yī)藥科技(上海)有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年6月1日