本發(fā)明涉及食品制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物在制備預(yù)防或治療高血脂及相關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
全球每年大概有1200萬人死于心血管病和腦中風(fēng)，而高脂血癥引起的動脈粥樣硬化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。2002年，僅阿托伐他汀(一種降血脂藥)藥的全球年銷售額近80億美元，成為當(dāng)年世界最暢銷的藥物。由此可見，研發(fā)降血脂藥物具有重大的社會效益和市場前景。他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
小檗堿BBR(Berberine,BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效，在祖國醫(yī)藥典籍中早有記載?！秳e錄》：“主五臟冷熱，久下泄辯膿血，止消渴，大驚，除水利骨，調(diào)胃厚腸，益膽，療口瘡”。其炮制方法也在藥典中早有記載，《雷公炮炙論》：“凡使黃連，以布拭上肉毛，然后用漿水浸二伏時，漉出，于柳木火中焙干用?！苯陙恚珺BR開始人工合成，常用其鹽酸鹽作為治療藥物的劑型，該鹽水溶性顯著增加，能大大增強(qiáng)療效。2004年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院的科學(xué)家在Nature Medicine上發(fā)表的結(jié)果展示了BBR降低血清中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes發(fā)表的結(jié)果使得BBR的降糖作用引起人們的重視。近年來，BBR的功效更是拓展到了代謝相關(guān)疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂養(yǎng)小鼠以及db/db小鼠的實(shí)驗(yàn)中，BBR均顯示了它降低體重、改善胰島素抵抗和血脂代謝異常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂養(yǎng)小鼠中顯示出其治療脂肪肝的顯著功效，
然而由于他汀類藥物的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發(fā)揮。而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。盡管，他汀類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高他汀類藥物和小檗堿的生物利用度并發(fā)揮兩者的協(xié)同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的制備方法，屬化學(xué)合成領(lǐng)域，通過藥理學(xué)方面實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該類衍生物具有多種價值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是單官能團(tuán)藥物所不具備的，具體地該類衍生物在動物實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異調(diào)節(jié)高膽固醇大鼠血脂作用。其主要作用體現(xiàn)在對血脂尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的降低作用顯著。本發(fā)明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：
其特征在于式(I)中，其中m、n為1-10的整數(shù)；X為C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一種；Z為F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成鹽的其它負(fù)離子；R為
中的一種。
所述的式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟：
(1)將鹽酸小檗堿脫9位甲基制備小檗紅堿；
(2)向步驟(1)所得的小檗紅堿與醚化制備化合物
(3)向步驟(2)所得的小檗紅堿醚化物與縮合制備式(I)化合物。所述的步驟(2)結(jié)構(gòu)式中，m、n為1-10的整數(shù)，X為C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一種，Y為F、Cl、Br、I，Z為F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成鹽的其它負(fù)離子。
所述的步驟(3)結(jié)構(gòu)式中，R為
中的一種。
所述的式(I)化合物經(jīng)過常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，包括注射劑、口服劑，優(yōu)選口服制劑。
所述的式(I)化合物經(jīng)過常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于預(yù)防或治療與高血脂。
具體實(shí)施例
通過以下實(shí)施例以更好的說明本發(fā)明。但本發(fā)明不受下述實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1
a)小檗紅堿的合成
向250mL圓燒瓶中加入小檗堿7.4g在真空度是20-30mmHg，190-200℃條件下加熱約30min，黃色固體逐漸變暗紅色，真空干燥器中冷卻至室溫，硅膠柱層析純化，得暗紅色粉末4.7g，收率75％。
b)9-O-3-溴-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
在25mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿3.2g(10mmol)，加入30mLDMF溶解，70℃加熱，加入1,2-溴乙烷3.5g(20mmol)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入100mL無水乙醚，析出固體，過濾，硅膠柱層析純化，得9-O-3-溴-乙基小檗堿氫溴酸鹽3.9g，收率76％
c)氟伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽的合成
向25mL圓底燒瓶中加入411mg(1mmol)氟伐他汀，加入5mLDMF溶解，室溫?cái)嚢?，加入氫氧化鈉44g(1.1mmol)，攪拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗堿氫溴酸鹽509mg(1mmol)，升溫至70℃，攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml無水乙醚，析出固體，過濾，得氟伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽675mg，收率83％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C44H42FN2O8+for 746.29found746.29。
實(shí)施例2
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)辛伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽的合成
向25mL圓底燒瓶中加入437mg(1mmol)辛伐他汀，加入5mLDMF溶解，室溫?cái)嚢?，加入氫氧化鈉44g(1.1mmol)，攪拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗堿氫溴酸鹽509mg(1mmol)，升溫至70℃，攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml無水乙醚，析出固體，過濾，得辛伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽746mg，收率86％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C45H56NO10+for 771.39found771.40。
實(shí)施例3
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)匹伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽的合成
向25mL圓底燒瓶中加入420mg(1mmol)匹伐他汀，加入5mLDMF溶解，室溫?cái)嚢瑁尤霘溲趸c44g(1.1mmol)，攪拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗堿氫溴酸鹽509mg(1mmol)，升溫至70℃，攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml無水乙醚，析出固體，過濾，得匹伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽709mg，收率84％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C46H41FNO8+for755.28found755.28。
實(shí)施例4
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)阿托伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽的合成
向25mL圓底燒瓶中加入559mg(1mmol)阿托伐他汀，加入5mLDMF溶解，室溫?cái)嚢瑁尤霘溲趸c44g(1.1mmol)，攪拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗堿氫溴酸鹽509mg(1mmol)，升溫至70℃，攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml無水乙醚，析出固體，過濾，得阿托伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽856mg，收率87％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C53H51FN3O9+for893.36found893.36。
實(shí)施例5
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)瑞舒伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽的合成
向25mL圓底燒瓶中加入482mg(1mmol)瑞舒伐他汀，加入5mLDMF溶解，室溫?cái)嚢?，加入氫氧化鈉44g(1.1mmol)，攪拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗堿氫溴酸鹽509mg(1mmol)，升溫至70℃，攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml無水乙醚，析出固體，過濾，得瑞舒伐他汀-9-O-乙酸酯小檗堿氫溴酸鹽753mg，收率83％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C42H44FN4O10S+for816.28 found8 16.28。
實(shí)施例6 9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的降血脂作用
中國倉鼠喂以高脂高膽固醇(HFHC)食物10天后，口服給予實(shí)施例所述化合物，25天后測定血中總膽固醇、甘油三酷和低密度脂蛋白-C的水平。表中為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。給藥方式：每日口服，共25天；每組動物數(shù)：n＝10。取血測定膽固醇，甘油三酷和低密度脂蛋白的水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見表1：
表1實(shí)施例化合物在倉鼠聯(lián)合使用的降血脂作用
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物降脂效果明顯優(yōu)于小檗堿單體。