本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備，具體涉及一種魯拉西酮的制備方法。

背景技術(shù)：

魯拉西酮(lurasidone)為一新型非典型抗精神病藥，2010年10月28日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準其上市，商品名為Latuda，用于治療精神分裂癥。

原研專利EP0464846報道合成路線是，先將(1R，2R)-1,2-雙(甲烷磺酸氧甲基)環(huán)己烷和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑加碳酸鈉，以乙腈做溶劑回流23h，得到縮合物1，以二甲苯做溶劑與(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮加碳酸鉀，在18冠6醚相轉(zhuǎn)移催化劑下反應(yīng)得到縮合物2，再經(jīng)成鹽得到魯拉西酮。該路線反應(yīng)時間長，用到的催化劑成本高毒性大，不易去除，由于反應(yīng)回流時間長易產(chǎn)生雜質(zhì)，增加了后處理去除雜質(zhì)的難度，成品質(zhì)量不易控制。

其它相關(guān)專利或文獻WO2012131606，US20110003994，CN102863437等報道的類似的路線，第一步合成縮合物1使用溶劑為乙腈或DMF等，且均在回流溫度(85-150℃)，反應(yīng)時間都在20-30h，這樣的高溫長時間反應(yīng)，均易產(chǎn)生雜質(zhì)，而且隨著反應(yīng)時間縮短，收率降低，并且相關(guān)專利沒有質(zhì)量方面的報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種提高縮合物1反應(yīng)速率(反應(yīng)時間由20-30h，縮短至3h)，降低了反應(yīng)回流溫度，有效控制反應(yīng)雜質(zhì)的產(chǎn)生，通過簡單的后處理即能得到合格成品(有關(guān)物質(zhì)<0.1％)，因此，該方法操作簡便，環(huán)保要求低，有利于產(chǎn)業(yè)化。

本發(fā)明提供了一種制備高純度高收率魯拉西酮的方法，其工藝路線如下：

(1)將(1R，2R)-1,2-雙(甲烷磺酸氧甲基)環(huán)己烷和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑在乙腈和碳酸鈉存在下進行反應(yīng)，生成縮合物1；

(2)縮合物1與(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮反應(yīng)，生成縮合物2；

(3)縮合物2與鹽酸反應(yīng)，生成魯拉西酮；

其中，步驟(1)在質(zhì)子溶劑HQ存在下進行。

優(yōu)選的，

步驟(1)所述質(zhì)子溶劑HQ選自CH₃OH、C₂H₅OH、H₂O中的一種或多種的混合物；

步驟(1)中的投料摩爾比為，(1R，2R)-1,2-雙(甲烷磺酸氧甲基)環(huán)己烷:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑:K₂CO₃:乙腈:HQ＝1:1.1:1.2:(45-50):(1-10)；

步驟(2)中的投料摩爾比為，縮合物1:(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮＝1：1-1：1.3；

步驟(3)中的投料摩爾比為，縮合物2：鹽酸＝1：1-1：1.4；

步驟(1)的反應(yīng)溫度為75-85℃，反應(yīng)時間為2-4h；

步驟(2)的反應(yīng)溫度為100-115℃，反應(yīng)時間為2-5h；

步驟(3)的反應(yīng)溫度為50-60℃，反應(yīng)時間為0.5-2h；

進一步優(yōu)選的，

步驟(1)中的投料摩爾比為：(1R，2R)-1,2-雙(甲烷磺酸氧甲基)環(huán)己烷:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑:K₂CO₃:乙腈:HQ＝1:1.1:1.2:45:(4-6)。

進一步優(yōu)選的，

步驟(1)所述質(zhì)子溶劑為H₂O或CH₃OH與H₂O的混合溶劑，CH₃OH與H₂O的摩爾比優(yōu)選為CH₃OH：H₂O＝1：1-1：0.8。

本發(fā)明提供了一種提高縮合物1反應(yīng)速率，反應(yīng)時間由原研專利EP0464846和相關(guān)專利WO2012131606、US20110003994、CN102863437的20-30h，縮短至3h，降低了反應(yīng)回流溫度，有效控制反應(yīng)雜質(zhì)的產(chǎn)生，通過簡單的后處理即能得到合格成品HPLC≥99.0％，單個雜質(zhì)<0.1％。

具體實施方式

本發(fā)明進一步參考以下實施例，所述實施例詳細描述本發(fā)明的鹽及晶型的制備和應(yīng)用。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，對于材料和方法兩者其中的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實施。

實施例1

在反應(yīng)瓶中投入6g(20mmol)(1R，2R)-1,2-雙(甲烷磺酸氧甲基)環(huán)己烷和4.9g(22.3mmol)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑以及3.5g(25.3mmol)碳酸鉀，加入50ml乙腈和1.5g(83mmol)水，加熱至回流(82℃)反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，過濾去除無機鹽，溶液減壓濃縮至溶劑盡，加入25ml乙酸乙酯攪拌析晶，5℃過濾，真空干燥，得白色結(jié)晶(縮合物1)7.7g(收率91％，HPLC≥98.0％)。

在反應(yīng)瓶中投入7.7g(18.2mmol)縮合物1和4.5g(32.6mmol)碳酸鉀以及60ml甲苯，攪拌5min，加入3.2g(19.4mmol)(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，加熱至回流(108℃)反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，加入50ml水?dāng)嚢韬箪o置，分去水相，有機相加入活性炭脫色20min，過濾，濾液減壓濃縮至溶劑盡得白色固體縮合物2，加入80ml丙酮攪拌加熱至回流溶清，趁熱過濾一次，濾液加熱至回流，滴加15％鹽酸5ml，攪拌析晶，逐漸冷卻至5℃過濾，得白色結(jié)晶(魯拉西酮)7.7g(收率80.1％，HPLC≥99.0％，單個雜質(zhì)<0.1％)。

實施例2

在反應(yīng)瓶中投入6g(20mmol)(1R，2R)-1,2-雙(甲烷磺酸氧甲基)環(huán)己烷和4.9g(22.3mmol)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑以及3.5g(25.3mmol)碳酸鉀，加入45ml乙腈、2g(62.5mmol)甲醇和1g(55.5mmol)水，加熱至回流(78℃)反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，過濾去除無機鹽，溶液減壓濃縮至溶劑盡，加入25ml乙酸乙酯攪拌析晶，5℃過濾，真空干燥，得白色 結(jié)晶(縮合物1)7.6g(收率89.8％，HPLC≥97.5％)。

在反應(yīng)瓶中投入7.6g(17.9mmol)縮合物1和4.5g(32.6mmol)碳酸鉀以及60ml甲苯，攪拌5min，加入3.2g(19.4mmol)(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，加熱至回流(108℃)反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，加入50ml水?dāng)嚢韬箪o置，分去水相，有機相加入活性炭脫色20min，過濾，濾液減壓濃縮至溶劑盡得白色固體縮合物2，加入80ml丙酮攪拌加熱至回流溶清，趁熱過濾一次，濾液加熱至回流，滴加15％鹽酸5ml，攪拌析晶，逐漸冷卻至5℃過濾，得白色結(jié)晶(魯拉西酮)7.5g(收率79％，HPLC≥99.0％，單個雜質(zhì)<0.1％)。

能不能再補充一些實施例，比如相同條反應(yīng)件、物料條件下，質(zhì)子溶劑單獨使用甲醇的或單獨乙醇的，在有一些對比數(shù)據(jù)的情況下更說明水和甲醇混合的質(zhì)子溶劑效果更好，給將來一旦需要縮小保護范圍來獲得授權(quán)做準備。

實施例3

在反應(yīng)瓶中投入6g(20mmol)(1R，2R)-1,2-雙(甲烷磺酸氧甲基)環(huán)己烷和4.9g(22.3mmol)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑以及3.5g(25.3mmol)碳酸鉀，加入50ml乙腈和3.2g(100mmol)甲醇，加熱至回流(75℃)反應(yīng)3.5h，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，過濾去除無機鹽，溶液減壓濃縮至溶劑盡，加入25ml乙酸乙酯攪拌析晶，5℃過濾，真空干燥，得白色結(jié)晶(縮合物1)7.4g(收率87.5％，HPLC≥95.0％)。

在反應(yīng)瓶中投入7.4g(17.5mmol)縮合物1和4.4g(31.9mmol)碳酸鉀以及60ml甲苯，攪拌5min，加入3.1g(18.8mmol)(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，加熱至回流(108℃)反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，加入50ml水?dāng)嚢韬箪o置，分去水相，有機相加入活性炭脫色20min，過濾，濾液減壓濃縮至溶劑盡得白色固體縮合物2，加入75ml丙酮攪拌加熱至回流溶清，趁熱過濾一次，濾液加熱至回流，滴加15％鹽酸5ml，攪拌析晶，逐漸冷卻至5℃過濾，得白色結(jié)晶(魯拉西酮)7.2g(收率75.0％，HPLC≥99.0％，單個雜質(zhì)<0.1％)。