本發(fā)明涉及一類新型苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物。

背景技術(shù)：
苯二氮卓類化合物是抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗肌強(qiáng)直、抗癲癇等的常用藥物。傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥(如巴比妥類等)等中樞抑制藥，隨劑量逐漸增加而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、嗜睡、抗驚厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。但60年代開始應(yīng)用的苯二氮卓類并不符合上述規(guī)律，即使很大劑量也不引起麻醉。由于苯二氮卓類有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大，目前幾已完全取代了巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥。傳統(tǒng)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物為親脂性物質(zhì)，迅速起效，可透過血-腦脊液屏障及胎盤屏障，血漿蛋白結(jié)合率很高。藥物主要在肝臟代謝，其代謝依賴肝臟中富含的P450酶系代謝為羥基化產(chǎn)物，增加其極性，再與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎臟排出。故在肝臟腎臟功能不全或老年患者的使用中，需要減量或停用。且和諸多影響P450酶系活性的藥物或酒精合用時(shí)，對(duì)實(shí)際藥效有很大影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一類新型苯二氮卓衍生物以及它們的鎮(zhèn)靜催眠用途。由于苯二氮卓類的藥物代謝物常保持了一定的鎮(zhèn)靜催眠活性，且安全性更好，故應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，設(shè)計(jì)了一系列未經(jīng)報(bào)道的新型苯二氮卓類化合物。這類新型的苯二氮卓類衍生物，均帶有羥基，分子極性的增加使其在代謝中減小對(duì)P450酶系的依賴，減小了肝腎負(fù)擔(dān)。通過對(duì)其鎮(zhèn)靜催眠活性的測定，安全性較好且鎮(zhèn)靜效果顯著，可作為潛在的新型苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物。本發(fā)明的內(nèi)容如下：1.一類新型苯二氮卓類衍生物：2.本發(fā)明所涉及的新型苯二氮卓類衍生物在文獻(xiàn)中未見報(bào)道，與傳統(tǒng)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物相比，保留了苯二氮卓的核心結(jié)構(gòu)，但分子極性較高，可不經(jīng)過肝臟中P450酶系代謝，降低藥物代謝中肝臟負(fù)擔(dān)，使其可用于老年或肝腎功能較弱的患者。根據(jù)活性測試，在較低劑量下對(duì)小鼠有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠活性，且急性毒性較低，可作為潛在的新型苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物。具體實(shí)施方式實(shí)施例一：新型苯二氮卓類衍生物對(duì)催眠劑量戊巴比妥鈉小鼠睡眠的影響采用小鼠戊巴比妥鈉催眠劑量試驗(yàn)來測定新型苯二氮卓類衍生物的鎮(zhèn)靜催眠效果，化合物的制備見實(shí)施例四、五。(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：ICR小鼠，體重18～22g，一級(jí)。每只小鼠只使用1次。動(dòng)物房恒溫恒濕(溫度22℃±3℃，濕度50％±10％)，采用12h晝夜節(jié)律控制(8:00～20:00)?；\養(yǎng)(440mm×270mm×178mm)，每籠12～15只，食水不限。實(shí)驗(yàn)開始前，動(dòng)物在動(dòng)物房7d以適應(yīng)環(huán)境。(2)實(shí)驗(yàn)方法：ICR小鼠按體重隨機(jī)分組，每組15只，對(duì)照組給予生理鹽水，陽性對(duì)照組為地西泮(2mg/kg)，待測化合物給藥劑量為1mg/kg，2mg/kg，各組給藥后30min，小鼠腹腔注射催眠劑量(35mg/kg)的戊巴比妥鈉。采用雙盲實(shí)驗(yàn)，觀察者未知實(shí)驗(yàn)前每組動(dòng)物所給藥物。注射戊巴比妥鈉后觀察判斷小鼠是否入睡并記錄入睡潛伏期和睡眠時(shí)間。入睡的判斷標(biāo)準(zhǔn)是：將小鼠背向下放置在溫暖的底面，翻正反射消失時(shí)間≥5min判斷為入睡，＜5min不判斷為入睡。睡眠潛伏期計(jì)為從腹腔注射戊巴比妥鈉到出現(xiàn)翻正反射消失之后1min所需的時(shí)間，睡眠時(shí)間計(jì)為翻正反射消失1min到翻正反射恢復(fù)為止。所有小鼠在實(shí)驗(yàn)中均只使用1次。表1.化合物1-3對(duì)催眠劑量戊巴比妥鈉小鼠睡眠的影響(n＝15)實(shí)施例二：新型苯二氮卓類衍生物對(duì)閾下劑量戊巴比妥鈉作用的影響采用小鼠戊巴比妥鈉閾下劑量試驗(yàn)來測定新型苯二氮卓類衍生物的鎮(zhèn)靜催眠效果。小鼠來源與實(shí)施例一相同。ICR小鼠按體重隨機(jī)分組，每組15只，對(duì)照組給予生理鹽水，陽性對(duì)照組為地西泮(2mg/kg)，待測化合物給藥劑量為1mg/kg，2mg/kg，各組給藥后30min，小鼠腹腔注射閾下劑量(25mg/kg)的戊巴比妥鈉。采用雙盲實(shí)驗(yàn)，觀察者未知實(shí)驗(yàn)前每組動(dòng)物所給藥物。注射戊巴比妥鈉后觀察30分鐘內(nèi)翻正反射消失達(dá)1分鐘以上的小鼠數(shù)。表2.化合物1-3對(duì)閾下催眠劑量戊巴比妥鈉小鼠的作用實(shí)施例三：新型苯二氮卓類衍生物的小鼠急性毒性采用小鼠經(jīng)腹腔和經(jīng)靜脈急性毒性實(shí)驗(yàn)來測定新型苯二氮卓類衍生物的急性毒性。小鼠來源與實(shí)施例一相同。選用ICR小鼠，各批實(shí)驗(yàn)按隨機(jī)分組，分為1個(gè)對(duì)照組和5個(gè)不同藥物劑量組(100mg/kg，150mg/kg，225mg/kg，337.5mg/kg，506.25mg/kg)，每組10只小鼠，雌雄各半，按0.20ml/10g體重1次腹腔注射給藥。使用相同的分組和實(shí)驗(yàn)方法，按0.18ml/10g體重一次經(jīng)脈注射給藥，分別觀察并記錄兩種給藥方式小鼠出現(xiàn)中毒癥狀的時(shí)間、表現(xiàn)和死亡時(shí)間，對(duì)死亡動(dòng)物進(jìn)行尸解肉眼觀察檢查。根據(jù)各組的小鼠死亡數(shù)，用Bliss法計(jì)算動(dòng)物半數(shù)死亡劑量(LD50)。表3.化合物1-3對(duì)小鼠急性半數(shù)致死量實(shí)施例四：化合物1的制備以7-氯-5-(2-氟苯)-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-本駢二氮-2-酮為中間體合成化合物1。取3.2g7-氯-5-(2-氟苯)-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-本駢二氮-2-酮，15mmol氯甲醛肟和5mmol三乙胺在90ml甲苯中反應(yīng)3h后，TLC純化得化合物1，產(chǎn)率為65％。實(shí)施例五：化合物2的制備以7-氯-5-(2-氟苯)-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-本駢二氮-2-酮為中間體合成化合物1。將取3.2g7-氯-5-(2-氟苯)-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-本駢二氮-2-酮溶于四氯化碳中，通入干燥氯氣20min，2h后抽濾收集沉淀。加入4.3g二甲酰氨基鈉，60ml二氧六環(huán)，回流6h，使用氯仿萃取后，蒸干溶劑得到化合物2，產(chǎn)率56％。